摘要：間充質干細胞可以通過旁分泌各種細胞因子減輕炎性反應和恢復腎臟損傷，以及通過調控免疫細胞維持免疫穩態。臨床前研究表明，間充質干細胞對急性腎損傷、糖尿病腎病、狼瘡性腎炎及各種腎小球疾病動物模型均有明顯的治療效果。臨床研究中也證明了間充質干細胞治療人類腎病是安全、有效的。間充質干細胞療法揭開了腎臟疾病領域新的生物治療模式。

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干細胞在再生醫學展現的巨大治療潛力獲得了越來越多的關注，為各種炎性反應疾病和退行性病變提供了新的有效治療方式。間充質干細胞是從各種組織分離的多能基質細胞，是干細胞的一個分支。間充質干細胞能夠通過多種方式如遷移至損傷部位、免疫抑制、抗氧化應激、促血管生成等特性發揮重要的作用。在腎臟疾病中，間充質干細胞的研究也得到了越來越多的關注。本文總結了間充質干細胞治療腎病的作用機制及干細胞治療腎臟疾病的臨床研究進展。

間充質干細胞的來源

干細胞根據其來源可分為：胚胎干細胞、誘導多能干細胞和成體干細胞。

MSCs是目前最受關注的成體干細胞，在骨髓、 脂肪組織、胎盤、臍帶、羊水、牙髓等不同部位都被分離出了MSCs，MSCs具有多種功能，包括分化能力、 免疫調節和促血管生成，使它們成為腎臟疾病治療的理想候選者。

間充質干細胞的作用機制

間充質干細胞的旁分泌作用：雖然最初提出MSCs可通過被誘導分化而參與 組織的再生修復作用，然而這種方式非常低效，大量的研究證明MSCs的旁分泌作用是其主要的機制，MSCs的旁分泌作用主要通過在損傷部位分泌大量的生物活性細胞因子（主要包括抗炎因子、趨化因子、生長因子和細胞外囊泡） 而發揮治療作用。其他方面，MSCs分泌的血管內皮生長因子、造血生長因子對炎性反應損傷后的血管重塑至關重要。細胞外囊泡（EV）是MSCs衍生的膜封閉的顆粒，近期的研究發現在腎病的動物模型中，EV可以通過多種機制發揮作用?，是治療腎臟疾病的一個新思路。

間充質干細胞對免疫系統中的調控作用：間充質干細胞對各種免疫細胞都有不同程度的影響。在固有免疫方面，間充質干細胞分泌的細胞因子可以調控樹突狀細胞（DC）的成熟和遷移。間充質干細胞還可以被活化的NK細胞分泌的干擾素γ（ IＮ-γ）誘導釋放IL-10、IＤO、PGE2等，抑制NK細胞的過度反應。間充質干細胞對巨噬細胞的調控主要是誘導促炎型的M1型極化為抗炎型的M2型。在適應性免疫方面， 間充質干細胞主要是通過分泌抗炎因子TGF-β、IL-10、IDO等抑制T細胞向促炎型Th1、Th17分化，促進抗炎Treg細胞的分化 。

間充質干細胞治療腎臟疾病的基礎和臨床研究進展

間充質干細胞治療急性腎損傷：急性腎損傷（AKl） 指腎功能突然下降，導致尿素和其他含氮廢物潴留以及細胞外液容量和電解質失調。AKl中腎小管的損傷主要是由缺血性和腎毒性引起的l氧化應激和炎性反應，不同來源的MSCs通過多種機制對AKl實現保護作用。在抑制炎性反應上，主要是通過提高旁分泌抗炎因子來減輕腎臟組織的損傷。

基于大量關于間充質干細胞治療急性腎損傷中的臨床前證據， 關于間充質干細胞治療急性腎損傷的臨床試驗也得到了開展（表1）。有研究開展了關于MSCs預防AKl的Ⅰ期臨床試驗，5例患有潛在腎臟疾病的患者在心臟大手術后，為預防AKl的發生，在腎主動脈輸注了MSCs， 患者腎功能在術后均未惡化。

而在另一項臨床試驗中，156例心臟手術后患有早期AKl的患者接受MSCs治療后在腎損傷方面并沒有觀察到明顯的恢復信號。當然這可能由于MSCs治療效果不如預防效果或者被持續的腎損傷所掩蓋。

2021年，美國研究團隊在《干細胞轉化醫學》上發布了一項Ib期臨床試驗結果，初步證實新型離體使用的間充質干細胞產品(SBI-101)在嚴重急性腎損傷患者中的安全性和有效性。

這項研究表明，使用該間充質干細胞治療產品后可引發免疫治療反應，觸發機體從組織損傷到組織修復的加速轉換。這是一種潛在的生物給藥范例，可以確保間充質干細胞的持續活性和免疫調節作用。

間充質干細胞治療糖尿病腎病：糖尿病腎病（DN） 是糖尿病患者最嚴重的并發癥之一，也是導致終末期腎病的主要原因之一。免疫炎性反應是DN持續發展的驅動因素，炎性因子的釋放促進巨噬細胞浸潤腎小球和間質，與DN的惡化程度密切相關。有研究發現BM-MSCs可以通過激活轉錄因子EB來調節巨噬細胞的分化以抑制小鼠DN的進展。類似的研究結果也表明在DN大鼠中MfSCs可以減輕腎臟的巨噬細胞浸潤，下調IL-6、ＭＣP-1、ＴＮF-α、IL-1β等炎性因子的分泌。除了聚焦于巨噬細胞外，T細胞也被認為在DN進展中扮演著重要的角色，研究表明在DN大鼠中，MSCs可以通過抑制DC的成熟來影響T細胞的增殖和活化，從而改善腎臟局部炎性反應和纖維化。

相較于大量的基礎研究，目前只有少數臨床試驗報告了間充質干細胞治療糖尿病腎病的安全性和治療作用（表1）。一項針對DN的多中心RCT的臨床試驗采用MSCs相關產品———骨髓來源的間充質前體細胞（MPCs）進行治療，入組的30例患者在12周隨訪中，MSCs組顯示出更穩定的血漿清除率（mGFR）和腎小球濾過率（eGFR）。雖然沒有表現出顯著的治療效果，但沒有患者產生針對供體HLA的持續抗體和發生不良事件。

間充質干細胞治療狼瘡性腎炎：50%的系統性紅斑狼瘡（ SLE）患者都會出現狼瘡性腎炎（LN），多達10%的LN會進展為終末期腎病?。LN被視為一種典型的免疫復合物腎小球腎炎，其特征是針對核抗原的自身抗體導致腎臟受累。一項納入28項動物實驗的薈萃分析顯示，在狼瘡腎炎動物模型中，不同來源的MSCs的治療都顯著降低狼瘡小鼠的ds-DNA、ANA、SCr、BUN、 蛋白尿。MSCs治療組的炎性因子IL-2、IL-12、IL-17和IFN-γ也較對照組有一定程度的降低?。不僅如此，MSCs相較于常規免疫抑制治療也展現了更好的效果，在對照環磷酰胺（CTX）的研究中觀察到，MSCs組較CTX治療組能夠更好地恢復腎功能，表現為MRL/lpr小鼠血清和尿肌酐水平正常化。?

基于動物實驗取得的大量令人鼓舞的結果，間充質干細胞治療狼瘡性腎炎的臨床試驗也相應得到了開展（表1）。最早開展的LN臨床試驗選用BM-MSCs治療4例難治性SLE青年患者，在12-18個月的隨訪期間，所有患者腎功能損傷均得到緩解，血清C3降低。有更大樣本量的研究納入了81例活動性和難治性LN患者進行BM-MSCs和UC-MSCs的治療，在12個月的隨訪中，60.5%患者的腎臟炎性反應得到緩解。

在另一項臨床試驗中，50％患者的腎臟炎性反應在BM-MSCs治療后的第4年得到完全緩解，僅5例患者（6％）死于非治療相關事件，更進一步驗證了MSCs的長期有效性和安全性。 

間充質干細胞治療原發性腎小球疾病

腎小球腎炎（ＧＮ） 常由各種病因誘發的自身免疫反應引起，是導致終末期腎病 的常見原因。相較于AKl、DN、LN，MSCs在腎小球疾病的研究沒有得到太多的關注，可能由于GN通常起病隱匿，治療效果需要較長周期的驗證，難以確定最佳治療時機。 

間充質干細胞治療抗腎小球基底膜（anti-GBM）腎炎：腎小球腎炎中最嚴重和進展最快的病理類型是以腎小球新月體形 成為主的抗腎小球基底膜腎炎，常會在短期進入終末期腎病。其主要機制是其針對基底膜Ⅳ型膠原蛋白α-3鏈的循環抗體與基底膜結合并引發炎性反應。有研究首先報道了hBM-MSCs在患有anti-GBM腎炎的Wistar-Kyoto大鼠發病早期的治療作用，hBM-MSCs顯著降低了anti-GBM腎炎大鼠的尿蛋白水平和血清肌酐水平，減少了腎小球新月體形成，其治療機制可能與調控Th1/Th2和Th17／Treg細胞的平衡、抑制過度的免疫炎性反應有關。這些發現推動了轉基因MSCs作為新的方式靶向治療腎臟疾病。

間充質干細胞治療系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）：MsPGN是一種以系膜細胞增生及系膜基質增多為主要病理 特征的腎炎，抗Thy1.1腎炎是最經典的MsPGN動物模型，通過注射抗Thy1.1單克隆抗體可特異性識別大鼠腎小球系膜細胞表面Thy1.1分子，進而導致補體依賴性系膜溶解和腎小球內炎性細胞浸潤及明顯的蛋白尿產生。

有研究表明通過腎動脈注射BM-MSCs可以顯著改善Thy1腎炎的系膜細胞溶解， 并降低蛋白尿的水平。在另一項研究中，胎膜來源的MSCs移植Thy1大鼠后抑制系膜細胞的增殖、巨噬細胞浸潤分子的表達。系膜基質積聚以及細胞外基質相關分子的表達。 

間充質干細胞治療局灶節段性腎小球硬化（FSGS）：FSGS是由對足細胞有損傷的循環因子、藥物、毒物所引起的腎小球疾病，主要的病理特征是彌漫或者階段性的足突消失。有研究表明在腎小球疾病模型中BM-MSCs可以通過調節腎臟中的Th1向Th2細胞分化來實現對足細胞的保護。MSCs用于治療腎小球腎炎的臨床研究并不多，大多是一些病例報道。?

有研究報道了一例自體BM-MSCs治療抗中性粒細胞胞質抗體（ACNA）相關腎血管炎的臨床研究，一例73歲男性ACNA患者在經歷利妥昔單抗治療伴發嚴重的自身感染和標準免疫治療無效后選擇 了自體BM-MSCs移植，12個月的隨訪中，患者在沒有其他任何治療方式干預的情況下達到了臨床緩解。

另有報道一例13歲男孩在腎移植后出現了FSGS，鑒于免疫抑制劑治療后的腎毒性作用所引起的腎小管萎縮和間質纖維化，患者接受了同種異體BM-MSCs移植，22個月的隨訪顯示，循環免疫炎性因子減少并且無不良事件發生。當然，從這些單一的病例中尚不能得出多種MSCs對GN明確有效的結論，更多GN患者大型隊列的建立將有助于MSCs在該領域臨床研究的進展。

總結與展望

大量臨床前研究都證實了間充質干細胞在腎臟疾病具有保護作用，免疫調節被認為是一個很重要的治療機制，包括抗炎、抗氧化和抗細胞凋亡的作用。目前的關鍵在于如何最大限度地發揮MSCs的治療效果，迄今已經提出了幾種提高間充質干細胞治療效率的方法，如預處理（生理、藥物、物理）和基因修飾。經過一定方式預處理后的MSCs比常規的MSCs有著更好的治療效果，如缺氧刺激后的MSCs在治療Thy1腎炎中可以更加有效地減少腎小球細胞凋亡和炎性反應。

此外，MSCs的治療時間點是一個關鍵，MSCs在大多數動物實驗中都顯示出了一定的療效，但是大多數的治療都是在疾病模型的早期開展的， 而對MSCs長久的影響關注較少，有研究顯示在動物模型的病情后期，MSCs向脂肪異常分化并發生纖維化，這可能是MSCs遠期的不良影響。

在臨床試驗方面，盡管間充質干細胞所取得的效果仍然存在爭議，但間充質干細胞的安全性和低致敏性得到了驗證。還有一點需要考慮的是，在大多數腎病的治療中常會聯合免疫抑制劑和糖皮質激素，而在臨床試驗中發現標準劑量的免疫抑制劑和糖皮質激素會干擾間充質干細胞功能，但不影響其免疫抑制特性?。所以在聯合使用免疫抑制藥物、糖皮質激素和間充質干細胞之前，應考慮以上問題。?

除此之外，臨床試驗中還有許多關鍵問題尚待解決，包括確定最佳 細胞類型、給藥途徑和時機，以及細胞劑量和次數。總之，如何更加有效地發揮間充質干細胞的治療作用還亟待于今后更多的研究。

主要參考資料： 楊蘊釗,石美涵,周誠,等. 間充質干細胞在腎臟疾病治療中的應用進展[J]. 基礎醫學與臨床,2023,43(1):30-37. DOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2023.01.0030.

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