概述：腎臟疾病是全球性的公共衛(wèi)生問題，盡管目前已在治療方面取得進展，但目前治療仍存在一定局限性，無法修復腎損傷，恢復原有的腎臟功能。近年來，為找到更有效的治療手段來治療腎病，干細胞技術被提出，干細胞治療各種疾病的基礎及臨床研究越來越多，其自我更新和多分化潛能的特性為治療和修復受損的腎細胞帶來了新希望。

干細胞治療腎病的臨床研究成功展示

引起腎病的因素有多種，病理類型多樣，通常引起腎小球功能障礙（如腎小球基底膜產生損傷），從而導致蛋白尿。科研發(fā)現(xiàn)干細胞療法可有效改善蛋白尿指標，為腎病的治療帶來新突破。

• 蛋白尿：正常人尿液中的蛋白分泌少，當持續(xù)出現(xiàn)尿PER＞150mg/24h或者尿AER＞30mg/24h，定義為蛋白尿。蛋白尿指標是腎功能的一個重要指標，腎病診斷和治療監(jiān)測的重要手段。 

腎病的發(fā)病率不斷上升，尋找腎病新策略的壓力是因現(xiàn)階段治療的有限性所致。科研發(fā)現(xiàn)干細胞療法可有效改善蛋白尿指標，在由高脂肪飲食和鏈脲佐菌素誘導的糖尿病腎病模型中，干細胞療法的實施改善了白蛋白尿，釋放腎營養(yǎng)因子，抑制腎組織中促炎細胞因子和纖維化的表達。下面文章內容闡述了干細胞治療腎病的臨床研究成功展示。

慢性腎病

慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）是各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙（腎臟損害病史大于3個月），包括腎GFR正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常，或不明原因GFR下降（<60ml/min·1.73m2）超過3個月，即為CKD。

臨床指標表現(xiàn)為腎臟結構和功能障礙≥3個月，包括腎小球濾過率（GFR）正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常，或不明原因GFR下降（GFR＜60mL/min）超過3個月。

慢性腎病的誘發(fā)因素有很多種：肥胖、糖尿病、高血壓、免疫失調、心血管疾病、外傷、手術等。慢性腎病發(fā)病的本質機理，就是腎間質纖維化，這也是各種腎病發(fā)展至終末期的共同途徑。

通常，慢性腎病早期可見尿液中出現(xiàn)大量泡沫、尿中見血色或夜尿增多，即尿常規(guī)中出現(xiàn)尿蛋白（+）和紅細胞（+），則可能為預警信號。

蛋白尿一旦出現(xiàn)，腎功能將不可逆轉地下降，病情隨時間不斷進展。腎性血尿，多伴尿蛋白增多或管型，如顆粒管型、紅細胞管型、腎小管上皮細胞管型等。當慢性腎病遷延不愈，最終將發(fā)展成終末期腎?。‥SRF），目前缺乏有效的治療手段阻止慢性腎病向ESRF發(fā)展。

干細胞治療慢性腎病的臨床案例

截止2023年11月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療慢性腎病的臨床研究項目有17項。

慢性腎病的一個主要癥狀是腎臟再生能力下降。多項研究表明干細胞在動物慢性腎病模型中誘導再生作用。

一些研究表明，間充質干細胞的施用通過減少炎癥浸潤、纖維化和腎小球硬化來提供顯著的腎臟保護。此外，四項臨床試驗目前正在評估間充質干細胞治療慢性腎病的安全性和有效性。

2014年進行了一項使用自體骨髓 (bm) 的臨床試驗，并對6名患者進行了I期探索性研究 (NCT02166489)。本研究旨在評估慢性腎病患者接受自體骨髓間充質干細胞的安全性和耐受性。自體骨髓間充質干細胞給藥后 12個月內未觀察到與細胞相關的不良反應。該研究由于樣本量小、缺乏對照組、隨訪時間短，限制了MSC的治療效果；需要進一步研究來證實干細胞治療慢性腎病的功效。結果試驗證明了自體間充質干細胞靜脈移植治療慢性腎病的安全性和耐受性。

另一項使用脂肪間充質干細胞的臨床試驗于2013年進行，并對6名患者進行了I期探索性研究 (NCT01840540)。本研究旨在測試慢性腎病患者接受脂肪間充質干細胞治療的安全性和毒性。脂肪間充質干細胞是證實了MSC標志物的臨床應用潛力和特點。

其他臨床試驗使用自體bmMSC (NCT02195323) 和使用AD-MSC (NCT02266394和NCT01840540)。這些臨床研究正在進行或已經完成，但結果尚未發(fā)表。

2019年，Cinzia Rota等人在《International journal of molecular sciences》雜志發(fā)表了一篇題為《 腎臟疾病的干細胞治療：進展與挑戰(zhàn) 》文章，描述了全球16項關于干細胞療法在慢性腎病領域的臨床試驗結果，總結了當前的研究進展和進入臨床應用的前景。

急性腎損傷

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是嚴重危害健康的重要疾病，近年來其發(fā)病率有逐年增多的趨勢。

重癥AKI死亡率高、預后差，約50%最終進展為尿毒癥。AKI還會增加機體各系統(tǒng)的并發(fā)癥，醫(yī)療花費大。AKI缺乏有效治療手段，臨床上通常以去除病因、糾正可逆危險因素，進行對癥治療、支持治療或者腎臟替代治療。目前國內外沒有特異性治療AKI的藥物，無法減輕已發(fā)生的腎臟損傷，無法促進損傷細胞正常修復，或抑制病理性修復。

循證醫(yī)學研究表明，腎臟替代治療無論啟動治療時間早或晚、不同的治療劑量，均未證明對AKI患者及腎臟預后有改善作用。因此，研究AKI新的治療方法，對降低患者死亡率，改善腎臟預后至關重要。

近年來，干細胞療法作為科研熱點，在多項研究中已被證實具有腎臟保護作用。干細胞作為一類具備自我更新、增殖和多向分化潛能的未分化細胞，理論上可能通過誘導分化為特定的細胞并行使特殊功能。因此，干細胞移植有望成為AKI的有效治療手段。

干細胞治療急性腎損傷的臨床案例

截止2023年11月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療急性腎損傷的臨床研究項目有3項。

當前間充質干細胞治療急性腎損傷的臨床研究還沒有明顯進展。

2008年開展了間充質干細胞治療急性腎損傷的Ⅰ期臨床研究，評價間充質干細胞在心臟直視手術后急性腎損傷中應用的安全性和有效性。對16例AKI高危患者，術后經股動脈導管注入骨髓源性間充質干細胞。經過6個月的隨訪沒有觀察到嚴重不良反應。說明骨髓間充質干細胞是一種安全的治療方法。

隨后在2017年開展的間充質干細胞治療急性腎損傷的Ⅱ期多中心隨機對照臨床研究，觀察骨髓間充質干細胞加速AKI腎功能恢復的療效。156例心臟手術患者接受間充質干細胞治療，結果發(fā)現(xiàn)骨髓間充質干細胞治療安全、患者耐受性良好。

但該研究沒有發(fā)現(xiàn)間充質干細胞治療能夠減少急性腎損傷腎功能恢復時間以及30d的全因死亡率。AKI患者的選擇、間充質干細胞細胞質量控制以及輸注的時機、方式、劑量、次數(shù)等都對間充質干細胞的臨床療效有影響。

2021年，日本湘南鐮倉綜合醫(yī)院研究團隊在《干細胞轉化醫(yī)學》上發(fā)表文章，分享了利用自體干細胞移植成功治療急性腎損傷患者的經驗。

據了解，這是自體動員的外周血CD34細胞移植治療嚴重急性腎損傷的I/II期臨床試驗的首例治療，細胞移植后腎功能得到長期改善，主要表現(xiàn)為血清肌酐水平的改善。

近日，國家衛(wèi)健委公布最新一批干細胞臨床研究項目備案，賽傲生物和北京大學第一醫(yī)院合作開展的《人羊膜上皮干細胞治療危重患者急性腎損傷臨床研究》順利通過審批。

MR-11-23-040232

人羊膜上皮干細胞治療危重患者急性腎損傷的臨床研究

北京大學第一醫(yī)院

糖尿病腎病

糖尿病腎病是由于長時間患糖尿病而導致的蛋白尿以及腎小球濾過率 (GFR) 進行性降低。  糖尿病腎病是糖尿病病人最重要的合并癥之一。我國的發(fā)病率亦呈上升趨勢，已成為終末期腎臟病的第二位原因，僅次于各種腎小球腎炎。  由于其存在復雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展到終末期腎臟病，往往比其他腎臟疾病的治療更加棘手，因此及時防治對于延緩糖尿病腎病的意義重大。

近年來研究表明干細胞療法對腎小球損傷和腎小管間質病變部位具有積極修復的作用，干細胞因具有減輕炎癥反應、再生胰島β細胞/腎細胞、修復腎損傷部位和控制血糖等作用而被科學家廣泛應用于糖尿病腎病的研究中。

干細胞治療糖尿病腎病的臨床案例

截止2023年11月，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療糖尿病腎病的臨床研究項目有3項。

2016年，中華細胞與干細胞雜志發(fā)表了一篇臍帶間充質干細胞移植對糖尿病腎病的臨床觀察的論文。

目的：探討臍帶間充質干細胞(UCMSC)移植治療糖尿病腎病的臨床效果及安全性。

結論：經胰背動脈、雙腎動脈介入及外周靜脈移植UCMSC治療糖尿病腎病安全有效，在改善舒張壓、腎功能方面的臨床療效優(yōu)于單純控制血壓、血糖等常規(guī)方法治療糖尿病腎病。 

2019年，共有2項干細胞療法修復糖尿病腎損傷的臨床備案項目通過國家的審核，《臍帶間充質干細胞治療糖尿病腎病》、《臍帶間充質干細胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究》均已進入了臨床試驗階段。

2021年，《干細胞轉化醫(yī)學》雜志發(fā)表了一篇論文，通過對40項相關研究進行整理和歸納，總結了關于干細胞及其衍生產物在糖尿病腎病中的效果，探討了相關因素對治療結果的影響，綜合分析后獲得的結論是，干細胞治療有利于改善糖尿病動物的腎臟功能，為進一步臨床治療糖尿病腎病提供了證據。

腎纖維化

腎臟纖維化是一種病理生理改變，是腎臟的功能由健康到損傷，再到損壞，直至功能喪失的漸進過程。腎纖維化是各種慢性腎損傷進展的共同病理轉歸，也是影響腎臟移植預后的重要因素，病理表現(xiàn)為腎小球硬化、腎小管萎縮、成纖維細胞和炎癥細胞的積聚以及管周毛細血管的丟失，導致腎功能下降。

目前許多研究表明，腎纖維化發(fā)生發(fā)展與缺氧、炎性反應、腎臟固有細胞損傷及促纖維化形成因子參與相關，而現(xiàn)階段臨床防治手段有限，造成許多患者腎纖維化進度發(fā)展到需腎透析或腎移植階段。

干細胞移植防治腎纖維的臨床價值

在器官纖維化的防治領域，干細胞通過旁分泌來發(fā)揮抗炎、抗纖維化和促血管生成的作用，可修復或逆轉器官纖維化。目前，干細胞移植已作為新藥開發(fā)用于全身多個系統(tǒng)，如肝纖維化、皮膚纖維化等的臨床研究。有研究證明，干細胞移植亦可抑制其進程來防治腎纖維化，具有重要的臨床應用價值。

干細胞治療腎病的臨床試驗

截止目前為止，美國國立衛(wèi)生數(shù)據庫（ClinicalTrials.gov）收錄的干細胞治療腎病的臨床試驗有140項。

同一時間段，我們在中國萬方數(shù)據知識平臺運用關鍵詞“干細胞治療腎病”搜索相關干細胞治療腎病的文章，發(fā)現(xiàn)干細胞治療腎病的論文多達531條。

表1：闡述了目前干細胞治療腎病的臨床試驗

序號	預計入組人數(shù)	階段	間充質干細胞來源	地位	贊助	臨床試驗ID
急性腎損傷
1	80	一/二	臍帶間充質干細胞	不招聘	中國中國人民解放軍總醫(yī)院	NCT04194671
2	15	Ⅰ	ADMSCs	招聘	坦比·賈米, 美國	NCT04388761
3	15	Ⅰ	骨髓間充質干細胞	完全的	AlloCure 公司，美國	NCT00733876
4	24	一/二	間充質干細胞	不招聘	森天生物科技有限公司	NCT03015623
慢性腎病
1	7	Ⅰ	骨髓間充質干細胞	完全的	伊朗魯瓦揚研究所	NCT02195323
2	44	一/二	臍帶間充質干細胞	招聘	華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院	NCT05512988
3	20	Ⅰ	骨髓間充質干細胞	招聘	美國佛羅里達州梅奧診所	NCT05362786
4	31	一/二	ADMSCs	招聘	孟加拉國激光和細胞外科研究所及醫(yī)院，孟加拉國	NCT03939741
5	116	二	臍帶間充質干細胞	未知	中國珠江醫(yī)院	NCT02966717
6	40	Ⅰ	ADMSCs	招聘	美國佛羅里達州梅奧診所	NCT04869761
7	6	Ⅰ	骨髓間充質干細胞	完全的	伊朗魯瓦揚研究所	NCT02166489
8	10	Ⅰ	骨髓間充質干細胞	招聘	韓國 Pharmacell 有限公司	NCT05042206
9	20	Ⅰ	臍帶間充質干細胞	招聘	安提瓜和巴布達骨科和再生醫(yī)學基金會	NCT05018845
10	7	Ⅰ	骨髓間充質干細胞	完全的	伊朗魯瓦揚研究所	NCT02195323
11	20	一/二	間充質干細胞	未知	中國福州人民醫(yī)院	NCT00659620
12	30	二	ADMSCs	招聘	美國羅徹斯特梅奧診所	NCT03325322
13	31	一/二	ADMSCs	招聘	孟加拉國激光和細胞外科研究所及醫(yī)院，孟加拉國	NCT03939741
14	42	Ⅰ	ADMSCs	完全的	美國阿拉巴馬大學	NCT02266394
15	60		泌尿間充質干細胞	不招聘	法國里昂市民臨終關懷醫(yī)院	NCT04998461
16	100	不適用	ADMSCs	未知	中國徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院	NCT03321942
17 號	30	一/二	間充質干細胞	未知	中國南京醫(yī)科大學	NCT03460223
18	100	不適用	ADMSCs	未知	中國徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院	NCT03321942
DN
1	30	Ⅰ	ADMSCs	招聘	美國羅徹斯特梅奧診所	NCT03840343
2	54	一/二	臍帶間充質干細胞	未知	中國上海東方醫(yī)院	NCT04216849
3	15	早期	臍帶間充質干細胞	招聘	中國昆明醫(yī)科大學延安附屬醫(yī)院	NCT04125329
4	38	不適用	臍帶間充質干細胞	未知	武漢大學人民醫(yī)院，中國	NCT04562025
5	48	一/二	骨髓間充質干細胞	招聘	馬里奧內格里藥理學研究所，愛爾蘭	NCT02585622
6	20	一/二	沃頓果凍 MSC	未知	約旦約旦大學	NCT03288571
7	15	Ⅰ	ADMSCs	招聘	阿爾伯特·哈凱姆，美國	NCT04392206
狼瘡性腎炎
1	16	Ⅰ	人羊膜間充質干細胞	完全的	中國昆明醫(yī)科大學延安附屬醫(yī)院	NCT04318600
2	230	二	臍帶間充質干細胞	未知	南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院	NCT03580291
3	20	一/二	骨髓間充質干細胞	未知	中國福州人民醫(yī)院	NCT00659217
4	30	不適用	臍帶間充質干細胞	未知	中國大連醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院	NCT03458156
5	36	二	骨髓間充質干細胞	不招聘	韓國漢陽大學醫(yī)院	NCT03673748
6	7	Ⅰ	骨髓間充質干細胞	完全的	Corestem, Inc.，韓國	NCT03174587
7	25	二	臍帶間充質干細胞	未知	中國昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院及系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究中心	NCT01539902
8	7	Ⅰ	骨髓間充質干細胞	完全的	韓國漢陽大學醫(yī)院	NCT03174587

總結

目前，腎病的治療方法僅限于藥物治療、透析和腎移植，而干細胞移植已成為一種有前景的替代療法，并得到了相關臨床研究證據的支持。從功能改善和臨床指標的角度來看，臨床試驗的結果較為理想，新技術的發(fā)展有望克服目前間充質干細胞治療臨床應用的障礙。

總之，隨著治療方案的不斷創(chuàng)新以及未來更多更大規(guī)模的臨床試驗，干細胞有望成為治療腎病的重要 “工具”。

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