2022年4月12日，中國臺(tái)灣新北市臺(tái)北醫(yī)學(xué)大學(xué)雙和醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于“Allogeneic adipose tissue-derived stem cells ELIXCYTE^? in chronic kidney disease: A phase I study assessing safety and clinical feasibility（同種異體脂肪組織來源的干細(xì)胞ELIXCYTE^?在慢性腎臟病中的應(yīng)用：一項(xiàng)評估安全性和臨床可行性的I期研究）”的臨床研究成果。

研究證明了證明了同種異體脂肪干細(xì)胞在慢性腎病患者中的安全性和可行性。移植治療的第24周時(shí)12名受試者中有7名（58%）出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率（eGFR）增加，到第48周時(shí)12名受試者中有6名（50%）出現(xiàn)eGFR增加。到第24周，所有基線eGFR≧30ml/min/1.73m²的慢性腎病患者的eGFR增加超過20%！

什么是慢性腎病？

慢性腎病（CKD）是一種全球性的健康挑戰(zhàn)，影響著約11%-13%的世界人口，并且隨著病情進(jìn)展最終可能導(dǎo)致終末期腎病（ESKD）。隨著病情的發(fā)展，CKD可能會(huì)演變?yōu)?a href="http://www.hsjzw.com/yiyong/shenbing/12072.html">終末期腎病（End-Stage Renal Disease, ESKD），給患者帶來生命威脅。現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，如透析和腎臟移植，盡管對延長患者生命至關(guān)重要，但它們面臨著諸如高昂的醫(yī)療費(fèi)用、器官捐贈(zèng)者的稀缺性以及長期使用過程中可能出現(xiàn)的各種并發(fā)癥等挑戰(zhàn)。因此，探索更為高效且安全的新療法成為了醫(yī)學(xué)研究的重要方向。

近年來，多能間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其在組織再生與修復(fù)方面的潛力而受到廣泛關(guān)注。特別是在慢性腎病領(lǐng)域，MSCs展示出了保存腎臟結(jié)構(gòu)完整性及改善腎功能的能力。

值得注意的是，在不同的來源中，脂肪組織衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSCs）相較于骨髓來源的MSCs（BDMSCs），表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗炎特性與免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，這為尋找更有效的治療策略提供了新的思路

但是盡管有多項(xiàng)研究證實(shí)了MSCs在這些CKD臨床前模型中的有益作用，但由于CKD模型、細(xì)胞類型和劑量、給藥途徑和不同的腎臟結(jié)果參數(shù)存在差異，因此很難判斷并進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。很少有臨床試驗(yàn)研究ADSCs的安全性、劑量和治療潛力，尤其是在不同的CKD患者中。

在本次I期臨床試驗(yàn)中，我們使用了ELIXCYTE^?（一種由低、中、高劑量的同種異體人類脂肪組織來源干細(xì)胞 (ADSC) 組成的試驗(yàn)產(chǎn)品）來評估不同潛在病因的CKD患者的安全性和副作用。

安全第一：干細(xì)胞治療12例慢性腎病患者中表現(xiàn)出良好耐受性

本項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)單中心、劑量遞增、開放標(biāo)簽的研究，共招募了12名成年CKD患者，這些患者的估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）介于15-44 ml/min/1.73 m2之間。(見圖1）

方法：每位參與者接受了不同劑量級別的靜脈注射 ADSCs（ELIXCYTE?），分為三組：低劑量組（6.4×10⁷細(xì)胞）、中劑量組（19.2×10⁷細(xì)胞）和高劑量組（32.0×10⁷細(xì)胞），并在接下來的48周內(nèi)進(jìn)行了詳細(xì)的隨訪觀察。

結(jié)果

不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率是本項(xiàng)Ⅰ期臨床研究的主要終點(diǎn)事件。

不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)：本研究中接受試驗(yàn)藥物治療的11例受試者（12例治療受試者中的11例，91.7%）報(bào)告了41例不良反應(yīng)。大多數(shù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度為1-2級。（見圖2）

嚴(yán)重不良事件分析：在整個(gè)研究過程中，未觀察到任何死亡案例。完成48周隨訪的12名治療受試者中，僅有一例（受試者編號02-004）經(jīng)歷了單一的嚴(yán)重不良事件（SAE）。該SAE為2級蛋白尿，需要住院治療。值得注意的是，后續(xù)調(diào)查顯示此次蛋白尿事件更可能是由于患者既有的糖尿病及慢性腎病（CKD）控制不佳所致，而非直接由試驗(yàn)藥物引起。根據(jù)研究人員的專業(yè)判斷，該嚴(yán)重不良事件與研究治療之間的因果關(guān)聯(lián)性被評定為“不可能”

對于初步療效數(shù)據(jù)，評估了從基線到第24周訪視估計(jì)腎小球?yàn)V過率的變化。圖3A顯示了所有接受治療的受試者中從基線到48周訪視的eGFR變化。

• 第24周時(shí)12名受試者中有7名（58%）觀察到eGFR增加，第48周時(shí)12名受試者中有6名（50%）觀察到eGFR增加。在所有基線eGFR≧30ml/min/1.73m²的受試者中，第24周eGFR百分比增加超過20% （圖3C）。
• 相反，僅2名基線 eGFR<30ml/min/1.73m²的受試者在24周時(shí)eGFR增加超過20%（圖3B）。

討論

該Ⅰ期試驗(yàn)表明，單次靜脈輸注ELIXCYTE^?在中度至重度CKD患者中具有良好的耐受性，初步顯示出一定的療效。盡管如此，鑒于當(dāng)前樣本量較小且隨訪時(shí)間有限，未來還需要更大規(guī)模、更長時(shí)間的研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并確定最佳給藥方案。

此外，盡管在三個(gè)劑量組之間并未發(fā)現(xiàn)eGFR變化上的顯著差異，但在第24周時(shí)有58%的受試者經(jīng)歷了eGFR的增長；到了第48周，這一比例略微下降至50%。值得注意的是，那些基線eGFR≥30 ml/min/1.73 m2的受試者在相同時(shí)間點(diǎn)上顯示出超過20%的eGFR增長幅度。這提示早期干預(yù)可能對于改善腎功能更為有效。

考慮到靜脈注射MSCs可能導(dǎo)致到達(dá)目標(biāo)器官的數(shù)量減少，以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示多次給藥相較于單次更能有效提升殘余腎功能的事實(shí)，未來的研究應(yīng)考慮探索更優(yōu)化的給藥方案，如增加給藥次數(shù)或調(diào)整劑量強(qiáng)度，以更好地支持患者的長期健康維護(hù)。此外，由于ADSC主要通過旁分泌機(jī)制發(fā)揮作用，即分泌細(xì)胞因子和生長因子來促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)，因此其效果并非單純依賴于細(xì)胞數(shù)量本身。

結(jié)論

總之，此次研究為ADSCs在CKD治療領(lǐng)域的應(yīng)用提供了寶貴的早期證據(jù)，不僅加深了我們對該類細(xì)胞特性的理解，也為后續(xù)深入探索奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。隨著更多相關(guān)工作的開展，我們有理由相信干細(xì)胞療法有望成為慢性腎病管理的新紀(jì)元。

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參考資料：

Zheng C-M, Chiu I-J, Chen Y-W, et al. Allogeneic adipose tissue-derived stem cells ELIXCYTE^? in chronic kidney disease: A phase I study assessing safety and clinical feasibility. J Cell Mol Med. 2022; 26: 2972–2980. doi:10.1111/jcmm.17310

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