前言：急性腎損傷（AKI）作為臨床常見的危重癥，具有較高的發(fā)病率與死亡率。盡管目前支持性治療有所進(jìn)步，但AKI的發(fā)病率和死亡率仍然很高，并且有上升的趨勢(shì)。近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其獨(dú)特的生物學(xué)特性，在促進(jìn)組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)方面展現(xiàn)出巨大潛力，成為治療AKI的新希望。

急性腎損傷（Acute Kidney Injury，簡(jiǎn)稱AKI）是指腎臟功能在短時(shí)間內(nèi)急劇下降，導(dǎo)致體內(nèi)廢物和多余水分無法有效排出，引發(fā)一系列癥狀和并發(fā)癥。AKI的主要表現(xiàn)包括尿量減少、氮質(zhì)血癥（血液中尿素氮和肌酐水平升高）、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等。

目前，急性腎損傷目前仍以支持療法為主，并沒有特異性治療方法阻止疾病的進(jìn)展。

因此，研究者們開始探索基于干細(xì)胞的新的再生醫(yī)學(xué)方法，以期為急性腎損傷患者提供新的治療選擇。

近年來，多種干細(xì)胞類型在臨床前急性腎損傷模型中表現(xiàn)出有希望的結(jié)果，目前正在應(yīng)用，以試圖解決急性腎損傷發(fā)病率上升的問題。在調(diào)查的多種干細(xì)胞類型中，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，具有分化能力和自我更新的潛力，在管理急性腎損傷方面引起了顯著關(guān)注。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？

間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的成體干細(xì)胞，廣泛來源于骨髓、臍帶、胎盤、脂肪等組織。它們具有低免疫原性，能夠逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別與攻擊，這使得異體移植成為可能，極大地拓寬了細(xì)胞來源。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還具備強(qiáng)大的旁分泌功能，可分泌多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及趨化因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）等，這些分泌產(chǎn)物如同 “信號(hào)兵”，在組織修復(fù)與再生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：間充質(zhì)干細(xì)胞：起源、類型和再生潛力

干細(xì)胞治療急性腎損傷的7大有益作用，能否治愈病情？

本篇敘述性綜述由國(guó)內(nèi)一家綜合性三甲醫(yī)院完成，并于2023年發(fā)表在《當(dāng)代干細(xì)胞研究》期刊上。旨在收集關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的所有方面信息。

搜索使用了“急性腎損傷”與“間充質(zhì)干細(xì)胞”的關(guān)鍵詞，在PubMed上檢索了2005年至2022年3月的文章，共獲得523篇參考文獻(xiàn)。最后，共獲得97篇論文，并對(duì)其中的70篇進(jìn)行了分析。

01.間充質(zhì)干細(xì)胞在急性腎損傷中的有益作用

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）在急性腎損傷（AKI）中的有益作用主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

1. 減輕腎臟缺血再灌注損傷：研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠減輕腎臟缺血再灌注損傷（IRI），這是AKI最常見的原因之一。通過主動(dòng)歸巢至腎臟損傷部位，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過旁分泌機(jī)制分泌一系列活性因子和釋放細(xì)胞外囊泡，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化、抗凋亡和調(diào)節(jié)自噬等效應(yīng)，從而促進(jìn)腎臟損傷修復(fù)。?
2. 改善腎功能：間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可以顯著改善AKI患者的腎功能。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以使AKI患者的血清肌酐水平顯著改善，同時(shí)減少了對(duì)腎臟替代治療的需求。?
3. 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)：間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗炎特性，可以通過調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)和調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞池來減輕AKI引起的炎癥反應(yīng)。?
4. 促進(jìn)腎小管上皮再生：間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的再生和修復(fù)，加速AKI患者的腎臟恢復(fù)。?
5. 減少腎間質(zhì)纖維化：間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以減少AKI引起的腎間質(zhì)纖維化，從而改善腎臟的長(zhǎng)期預(yù)后。?
6. 免疫調(diào)節(jié)作用：間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)不同的T細(xì)胞亞群表現(xiàn)出不同的免疫調(diào)節(jié)功能，可以通過定植于脾臟誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。?
7. 來源廣泛且免疫原性低：間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛，包括骨髓、臍帶和脂肪等組織，獲取便捷，不涉及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題。此外，其免疫原性低，可供異體使用，無需配型，這使得其成為治療AKI的理想細(xì)胞。

02.間充質(zhì)干細(xì)胞在不同急性腎損傷模型中的療效實(shí)驗(yàn)研究

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）在治療急性腎損傷（AKI）方面的潛力已經(jīng)在多個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械玫搅藦V泛的研究。以下是一些關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)研究和它們的主要發(fā)現(xiàn)：（見圖1）

1. 缺血再灌注（I/R）損傷模型：I/R損傷是心臟手術(shù)、腎切除或腎移植后AKI的常見病因。Lange等人的研究表明，在大鼠I/R誘導(dǎo)的AKI模型中施用MSCs可顯著改善腎功能并降低損傷評(píng)分。
2. 對(duì)比劑誘導(dǎo)的腎病模型：對(duì)比劑誘導(dǎo)的腎病是AKI的常見原因之一，甚至?xí)黾勇阅I臟病的風(fēng)險(xiǎn)。Peng等人報(bào)告稱，人臍帶來源的MSCs通過保護(hù)線粒體、消除炎癥反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腎細(xì)胞再生，顯著減輕了順鉑誘導(dǎo)的小鼠AKI。
3. 膿毒癥相關(guān)的AKI模型：膿毒癥相關(guān)的AKI是重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境中常見的危及生命的并發(fā)癥，占所有AKI病例的近50%。在膿毒癥誘導(dǎo)的AKI模型中，MSCs在挽救腎功能和形態(tài)損傷方面的有益效果也得到了證實(shí)；向盲腸穿刺和結(jié)扎的小鼠注射MSCs顯著促進(jìn)了腎小管功能的恢復(fù)，表現(xiàn)為血清肌酐和血尿素氮水平的降低。

03.間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷患者的臨床試驗(yàn)

MSCs在不同AKI模型中減少腎損傷和改善腎功能的有益效果引起了極大的關(guān)注，并推動(dòng)了早期臨床試驗(yàn)的開展，以評(píng)估MSCs在AKI患者中的應(yīng)用。以下是一些關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)及其結(jié)果：（見圖2）

1. I期臨床試驗(yàn)（NCT00733876）：該試驗(yàn)評(píng)估了骨髓來源的同種異體MSCs治療16名心臟手術(shù)后AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者的安全性和有效性。研究發(fā)現(xiàn)，MSCs治療是安全的，并且在六個(gè)月的隨訪期間沒有觀察到與MSC相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
2. II期臨床試驗(yàn)：這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，涉及156名心臟手術(shù)后早期AKI患者，旨在確定MSCs是否能減少心臟手術(shù)后腎功能恢復(fù)的時(shí)間。結(jié)果顯示，MSCs輸注沒有導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，但在主要結(jié)局指標(biāo)上，MSCs組和安慰劑組之間沒有顯著差異。此外，在次要結(jié)局指標(biāo)上，包括全因死亡率和透析需求，兩組之間也沒有顯著差異。

04.改善間充質(zhì)干細(xì)胞治療效果的策略

盡管MSCs在AKI治療中顯示出潛力，但臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想，因此需要進(jìn)一步優(yōu)化MSCs治療方案。以下是一些改善MSCs治療效果的策略：（見圖3）

1. 篩選可能從MSCs治療中受益的患者：通過識(shí)別AKI的亞表型和開發(fā)新的損傷生物標(biāo)志物，可以更精準(zhǔn)地選擇適合MSCs治療的患者。
2. 遺傳修飾以提高M(jìn)SCs歸巢能力：通過遺傳修飾，如過表達(dá)CXCR4，可以增強(qiáng)MSCs向損傷組織的歸巢能力，從而提高其治療效果。
3. 遺傳修飾以提高M(jìn)SCs存活率：通過增強(qiáng)細(xì)胞保護(hù)基因的表達(dá)，如HO-1、EPO和Nrf2，可以提高M(jìn)SCs在AKI微環(huán)境中的存活率，從而增強(qiáng)其治療效果。
4. 遺傳修飾以提高M(jìn)SCs旁分泌能力：通過促進(jìn)MSCs釋放更多的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，如HGF、VEGF和IGF-1，可以增強(qiáng)其對(duì)AKI的治療效果。
5. 模擬細(xì)胞微環(huán)境以增強(qiáng)MSCs的治療效果：通過缺氧、3D培養(yǎng)或低血清培養(yǎng)等條件，可以增強(qiáng)MSCs的治療能力。
6. 優(yōu)化MSCs的制備和給藥方案：通過優(yōu)化MSCs的來源、冷凍保存程序和給藥途徑，可以提高其治療效果。

未來展望

盡管MSCs在AKI治療中的應(yīng)用前景廣闊，但仍存在一些關(guān)注和未解決的問題：

1. 長(zhǎng)期觀察和隨訪：需要進(jìn)行長(zhǎng)期觀察和隨訪，以評(píng)估MSCs治療的長(zhǎng)期安全性和有效性。
2. MSCs與連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）的相互作用：需要進(jìn)一步研究MSCs與CRRT的相互作用，以優(yōu)化治療方案。
3. MSCs的標(biāo)準(zhǔn)化：需要建立標(biāo)準(zhǔn)化的MSCs分離、培養(yǎng)和治療方案，以提高不同臨床試驗(yàn)結(jié)果的可比性。

結(jié)論

綜上所述，間充質(zhì)干細(xì)胞在急性腎損傷中的有益作用主要包括：減輕腎臟損傷、改善腎功能、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腎小管上皮再生、減少腎間質(zhì)纖維化、發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，以及其來源廣泛且免疫原性低等優(yōu)勢(shì)。這些作用使得間充質(zhì)干細(xì)胞成為治療AKI的一種有前景的治療手段。不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細(xì)胞的長(zhǎng)期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，我們有望看到干細(xì)胞治療在急性腎損傷領(lǐng)域帶來了的更多成果與希望。

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參考資料：

Liu Y, Han J, Fang J, Li R. The Beneficial Effects of Mesenchymal Stem Cells in Acute Kidney Injury: A Narrative Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2024;19(2):200-209. doi: 10.2174/1574888X18666230206115046. PMID: 36748221; PMCID: PMC10680085.

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