概述：干細胞以其獨特的再生能力而聞名，為治療中風（全球殘疾的主要原因）帶來了巨大的希望。這篇綜述對干細胞在中風（缺血性和出血性）恢復中的應(yīng)用進行了詳細分析。它檢查基于自體（患者來源）、同種異體（供體來源）和粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 干細胞的療法，重點關(guān)注細胞類型，如間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞 (MSC)、骨細胞骨髓單核干細胞 (BMMSC) 和神經(jīng)干/祖細胞 (NSC)。
該論文匯編了臨床試驗數(shù)據(jù)，以評估其有效性和安全性，并解決了這些創(chuàng)新療法的倫理問題。通過解釋干細胞誘導的神經(jīng)修復機制，這篇綜述強調(diào)了干細胞在徹底改變中風康復方面的潛力，并為未來的研究提出了途徑。
徹底改變中風康復方式：揭示干細胞治療中風的前景
在這篇綜述中，我們深入研究了干細胞療法治療中風的發(fā)展前景。針對中風患者的干細胞療法的第一個實例涉及使用轉(zhuǎn)化為有絲分裂后神經(jīng)元的神經(jīng)癌細胞。
Kondziolka 等人于1998年實施了這一開創(chuàng)性方法，標志著該領(lǐng)域的一個重要里程碑。該研究提供了干細胞療法在人類中的安全性、可行性和耐受性的初步數(shù)據(jù)，為該領(lǐng)域的后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。
干細胞治療中風的臨床前研究強調(diào)了這種方法的治療潛力和挑戰(zhàn)。 Boltze 等人強調(diào)使用大型動物模型 (LAM)，因為它們的大腦具有環(huán)腦，可以更準確地模仿人腦解剖結(jié)構(gòu)，并且適合先進的成像技術(shù)。他們指出了使用LAM的挑戰(zhàn)和好處，包括其對細胞輸送技術(shù)進行更現(xiàn)實測試的潛力以及對認知障礙等中風后遺癥的探索。當干細胞移植到中風模型中時，可促進血管生成、神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細胞生成等大腦修復機制，從而促進中風后的功能恢復。
隨著干細胞研究領(lǐng)域的發(fā)展，臨床試驗已成為評估干細胞干預措施安全性和有效性的關(guān)鍵領(lǐng)域。這些試驗在嚴格的監(jiān)管監(jiān)督下進行，旨在滿足從血液病到糖尿病、肝硬化、呼吸系統(tǒng)疾病等各種關(guān)鍵醫(yī)療需求。最近，干細胞療法取得了令人鼓舞的成果，包括減少慢性糖尿病并發(fā)癥，顯著改善肝功能，以及合成骨科用軟骨組織。隨著人們對中風預防、治療和診斷方法的不斷探索，干細胞療法的潛力也被挖掘出來。
我們從當前的臨床試驗中汲取靈感，旨在揭示干細胞用于中風干預方面取得的進展。通過這一全面探索，我們努力引導臨床研究的未來方向，促進對干細胞療法在中風臨床轉(zhuǎn)化方面的更深入理解。
干細胞治療中的自體干細胞和同種干細胞移植是什么？
干細胞因其獨特的特性和治療各種疾病的潛力而成為醫(yī)學的基本組成部分。它們是特殊的細胞，能夠發(fā)育成體內(nèi)許多不同的細胞類型，從肌肉細胞到腦細胞。這使它們成為再生醫(yī)學和治療中的寶貴工具。干細胞以兩種主要方式發(fā)揮作用：它們可以不斷更新自身以制造精確的復制品，并且它們是唯一可以分化為特殊細胞以補充或修復體內(nèi)特定細胞類型的細胞。
自體和同種異體干細胞移植代表了再生醫(yī)學中的兩種關(guān)鍵策略，它們在中風患者中的應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注。
- 在自體移植中，干細胞是從患者自己的身體中采集的，例如從骨髓或外周血中采集。這些細胞經(jīng)過處理后，被重新引入患者體內(nèi)。這種方法的價值主要在于其免疫排斥風險較低，因為細胞源自患者。
- 另一方面，同種異體移植涉及使用來自捐贈者的干細胞，捐贈者可能是親屬或不相關(guān)的匹配捐贈者。當患者自身的細胞無法移植時，這種方法至關(guān)重要。
- 粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 是一種生長因子，通常用于刺激骨髓產(chǎn)生更多粒細胞和干細胞并將其釋放到血液中。G-CSF方法比直接干細胞移植侵入性更小，是一種很有前景的治療途徑。
對于中風患者，這些療法旨在修復或再生受損的腦組織，有可能恢復失去的功能。它們用于中風恢復的原理取決于干細胞分化成各種類型腦細胞并促進神經(jīng)修復的能力。然而，在中風患者中的應(yīng)用在很大程度上仍處于實驗階段并正在進行臨床研究。
本文重點是了解細胞遞送的最佳細胞類型、時機和方法，以及這些治療的長期療效和安全性。
治療中風的干細胞類型有哪些?
干細胞有不同類型，每種都有其獨特的潛力和應(yīng)用。主要類型包括：
MSCs起源于早期中胚層發(fā)育，可來源于多種組織。在臨床實踐中，最常用的MSCs是骨髓（BM）MSCs、人臍帶（HUC）MSCs和脂肪源（AD）MSCs。
- 骨髓間充質(zhì)干細胞以其治療作用而聞名，其獲取容易，可以穿過血腦屏障（BBB），并具有遷移到受傷部位的能力。研究報告稱，BM-MSC給藥可以改善顱內(nèi)出血 (ICH) 大鼠的神經(jīng)功能缺損、恢復血腦屏障功能并增強神經(jīng)功能的整體恢復。
- 臍帶間充質(zhì)干細胞以微創(chuàng)方式大量獲得，已應(yīng)用于治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦出血。將微創(chuàng)血腫抽吸術(shù)與HUC-MSC移植相結(jié)合，在減少神經(jīng)損傷和改善神經(jīng)功能方面顯示出希望。
- 脂肪間充質(zhì)干細胞是從脂肪組織中分離出來的，具有易獲取、豐度高、凋亡率低等優(yōu)點，適合大規(guī)模培養(yǎng)。專注于ADMSC治療的研究表明，它們具有分化為血腫周圍神經(jīng)元樣和星形膠質(zhì)細胞樣細胞的潛力，從而改善功能并緩解長期腦退化。
胚胎干細胞（ESC）代表從早期胚胎或原始性腺中分離出來的高度未分化的細胞類型。 ESCs以其在體外的無限增殖、自我更新和多向分化能力而聞名，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有廣闊的前景。雖然它們分化成各種細胞類型（包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞）使它們在治療應(yīng)用中具有吸引力，但需要仔細考慮挑戰(zhàn)，例如圍繞其使用的倫理問題以及細胞遷移和細胞因子調(diào)節(jié)的未知分子機制。
造血干細胞（HSC）源自各種造血組織，包括骨髓和臍帶血。研究表明，ICH后循環(huán)HSC水平較高與更好的功能結(jié)果相關(guān)。通過G-CSF動員HSC不僅可以促進缺血性中風，而且可以促進腦出血的功能恢復。方便地大量獲取HSC使其成為廣泛臨床應(yīng)用的潛在候選者。
神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)干細胞（NSC）表現(xiàn)出自我更新和分化為神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞的能力。外源性和內(nèi)源性NSC移植已證明能夠促進ICH和腦缺血小鼠模型的功能恢復。
病理條件下內(nèi)源性NSC的激活及其向損傷部位的遷移有助于神經(jīng)恢復。神經(jīng)干細胞的神經(jīng)可塑性及其低免疫原性和與腦組織的高組織相容性，使它們成為治療中風的可行替代方案。
誘導多能干細胞 (iPSC) 是干細胞研究中的突破性發(fā)現(xiàn)，是使用特定轉(zhuǎn)錄因子從體細胞重新編程而來。研究報告了對ICH和腦缺血大鼠模型的治療效果。iPSC可分化為神經(jīng)上皮樣細胞和神經(jīng)上皮干細胞，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子。iPSC技術(shù)解決了倫理問題和免疫排斥問題，為臨床應(yīng)用帶來了希望，盡管重編程效率低等挑戰(zhàn)需要進一步解決。
干細胞幫助中風恢復的生物學機制是多方面且復雜的。在缺血性中風的情況下，干細胞主要通過多種途徑促進修復和再生。它們有可能分化成各種神經(jīng)細胞類型，替代受損的神經(jīng)元并支持大腦中的細胞。
此外，干細胞分泌生長因子和細胞因子，促進神經(jīng)保護、血管生成和神經(jīng)發(fā)生，從而為大腦修復創(chuàng)造更有利的環(huán)境。它們還可以調(diào)節(jié)對損傷的免疫反應(yīng)，減少炎癥，這是限制中風后進一步損傷的關(guān)鍵因素。此外，干細胞可以促進突觸可塑性和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組，這對于恢復中風引起的功能缺陷至關(guān)重要。了解這些機制對于優(yōu)化干細胞療法并提高其在中風恢復臨床應(yīng)用中的功效至關(guān)重要。
干細胞治療出血性中風（ICH）的臨床試驗
干細胞治療出血性中風領(lǐng)域，已經(jīng)在各種臨床試驗中探索了多種方法和給藥途徑，總結(jié)于表格1，每個人都對這種創(chuàng)新療法的安全性和潛在功效提出了獨特的見解。
| 年 | 試驗設(shè)計/階段 | 作者 | 學習重點 | 患者人數(shù) | 細胞類型 | 給藥途徑 | 結(jié)果 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2011年 | 前瞻性研究 | 索布里諾等人 | 原發(fā)性腦出血 | 32 | CD34+ 祖細胞（自體） | NA | CD34+ 血清水平與良好功能結(jié)果之間呈正相關(guān) |
| 2011年 | 非隨機對照試驗 | 巴辛等人 | 慢性中風和腦出血 | 12（9次沖程，3次 ICH） | MSC（自體） | 靜脈 | 臨床評分顯著改善，無副作用 |
| 2015年 | 不適用 | 朱等人 | ICH術(shù)后 | 206 | BMSC（自體） | 注射至出血周圍區(qū)域和蛛網(wǎng)膜下腔 | 臨床顯著改善，無不良反應(yīng) |
| 2018年 | 第一階段 | 安等人 | 早產(chǎn)兒嚴重 IVH | 9 | MSC（同種異體） | 腦室內(nèi) | 耐受性良好，無嚴重不良反應(yīng) |
| 2013年 | 不適用 | 陳等人 | 慢性中風，包括出血 | 10（4例有出血） | 嗅鞘細胞、神經(jīng)祖細胞、臍帶間充質(zhì)細胞、雪旺細胞（混合） | 鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、實質(zhì)內(nèi) | 所有患者的神經(jīng)功能均得到改善 |
| 2016年 | 細胞治療患者隊列的回顧性分析 | 張等人 | 手術(shù)后腦出血 | 24 | 骨髓單個核細胞（自體）、臍帶單個核細胞（同種異體） | 術(shù)后腔內(nèi) | 細胞移植組的功能結(jié)果更好 |
| 2014年 | 不適用 | 薛等人 | 腦出血 | 40（治療組20） | 神經(jīng)干細胞（同種異體） | 鞘內(nèi)（腰椎穿刺） | NIHSS 評分顯著降低，不良反應(yīng)最小 |
在自體干細胞療法中，已經(jīng)探索了各種干細胞類型。
Bhasin等人重點研究了12名慢性中風和腦出血患者的靜脈自體間充質(zhì)干細胞 (MSC) 移植，報告臨床評分和功能成像顯著改善，且沒有細胞相關(guān)副作用。
Zhu等人通過將自體骨髓基質(zhì)細胞 (BMSC) 注射到出血周圍區(qū)域和蛛網(wǎng)膜下腔治療了206例手術(shù)ICH患者，觀察到顯著的臨床改善，并且沒有與移植相關(guān)的不良反應(yīng)。
在同種異體干細胞治療中，一項I期臨床試驗涉及對9名患有嚴重腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒進行腦室內(nèi)移植MSC。這項研究采用了劑量遞增方法，并報告了耐受性良好的治療，沒有嚴重的不良反應(yīng)或劑量限制性毒性。
Xu等人研究了40名腦出血患者的神經(jīng)干細胞鞘內(nèi)移植，使用腰椎穿刺進行細胞輸送，并報告臨床評分顯著改善，不良反應(yīng)最小。
Chen等人的研究從2003年到2011年對10名慢性中風患者（其中4名患有腦出血）進行了研究，使用了嗅鞘細胞、神經(jīng)祖細胞、臍帶間充質(zhì)細胞和雪旺細胞等混合細胞類型。這些細胞通過實質(zhì)內(nèi)、鞘內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑施用，所有患者均表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)改善。
Chang等人回顧性分析了24例接受常規(guī)手術(shù)和自體骨髓單核細胞或同種異體臍帶單核細胞治療的腦出血患者。5年后，兩個細胞移植組均表現(xiàn)出比對照組更好的功能結(jié)果。
這些研究涉及自體、同種異體和混合干細胞治療類別，每一項都為了解這些治療在改善腦出血患者預后方面的潛力提供了重要見解。他們共同強調(diào)了這一前景廣闊的治療領(lǐng)域中干細胞類型、給藥途徑和患者人口統(tǒng)計特征的多樣性。
干細胞治療缺血性中風的臨床試驗
近年來，針對腦缺血的臨床試驗不斷增多。人們已經(jīng)探索了各種干預方法，其中以BMMSC和NSC為主要細胞類型，其次是臍帶間充質(zhì)細胞、CD34+細胞、嗅鞘細胞、施萬細胞和牙髓干細胞等其他細胞。此外，G-CSF已被用來間接調(diào)節(jié)干細胞動員。干細胞治療腦缺血的總體安全性被認為是令人滿意的，與干預相關(guān)的不良事件通常較輕或與對照組相當，并且沒有報告意外的腦結(jié)構(gòu)異常。除了骨髓干細胞和CD34+細胞（通常在自體細胞提取后進行移植）之外，其他細胞也難以自體提取。因此，同種異體干細胞移植是一種替代治療方法。
令人鼓舞的是，沒有一項臨床試驗報告隨訪期間發(fā)生腫瘤或嚴重不良事件。不同試驗的細胞注射次數(shù)各不相同，從5×105到3×108不等，主要以單次注射的形式進行，少數(shù)試驗采用多次重復的細胞治療。與單次注射相比，多次注射沒有表現(xiàn)出顯著的安全性變化，并且患者癥狀有所改善。
注射途徑多種多樣，間充質(zhì)干細胞主要通過靜脈注射，而其他細胞類型則通過不同途徑輸送，如大腦中動脈（MCA）途徑、鞘內(nèi)注射、小腦延髓池注射或直接注射到腦梗塞區(qū)域。
評估方法包括使用改良Rankin量表、NIHSS量表、mRS評分、Fugl‐Meyer評估量表、ARAT測試、歐洲卒中量表 (ESS)、ESS運動分量表 (EMS) 和Barthel指數(shù) (BI) 來評估腦功能干預前后的缺血功能。還進行了影像學、梗死面積的血液生化測量、血液生物標志物和其他綜合評估。
在表2我們總結(jié)了有關(guān)缺血性中風患者臨床試驗的最重要信息。
| 出版年份 | 試驗設(shè)計/階段 | 第一作者 | 中風階段 | 患者人數(shù) | 干預類型 | 給藥途徑 | 結(jié)果 | 證據(jù)類型 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 自體干細胞移植 | ||||||||
| 2021年 | 第二階段 | 法律等阿爾 | 亞急性中風 | 17 | 骨髓間充質(zhì)干細胞 | 靜脈 | 中位梗塞體積絕對變化的改善。無不良影響。 | 安全性和功效趨勢 |
| 2005年 | 一期/二期 | 邦等人 | 急性中風 | 30 | 間充質(zhì)干細胞 | 靜脈 | 安全、改善運動功能并減少病變體積 | 安全性和有效性 |
| 2010年 | 開放標簽、觀察者盲法臨床試驗 | 李等人 | 急性中風 | 85 | MSC（自體） | 靜脈 | 安全且有潛力改善康復 | 安全性和有效性 |
| 2019年 | 第一階段 | 瓦希迪等人 | 急性中風 | 25 | 骨髓跨國公司（自體） | 靜脈 | 功能結(jié)果改善，無嚴重不良事件 | 安全性和有效性 |
| 2020年 | 第二階段 | 賈拉德等人 | 亞急性中風 | 31 | MSC（自體） | 靜脈 | 運動表現(xiàn)和臨床結(jié)果的改善 | 功效 |
| 2014年 | 第二階段 | 普拉薩德等人 | 亞急性中風 | 120 | 骨髓間充質(zhì)干細胞（自體） | 靜脈 | 安全但對中風結(jié)果沒有有益影響 | 安全，無功效 |
| 2017年 | 第一階段 | 七戶等人（彩虹） | 急性缺血性中風 | 10 | 骨髓間充質(zhì)干細胞（自體） | 立體定向給藥 | 安全的 | 安全 |
| 2021年 | 第三階段 | 李等人 | 亞急性/慢性中風 | 54 | MSC（自體） | 靜脈 | Fugl-Meyer 評分改善更大，神經(jīng)影像學發(fā)生積極變化 | 功效 |
| 2013年 | 第一階段 | 科頓等人 | 慢性中風 | 23 | 臍帶血細胞（自體） | 靜脈 | HIE 嬰兒的安全性和更好的發(fā)育狀態(tài) | 安全性和功效趨勢 |
| 2017年 | 非隨機對照試驗 | 巴辛等人 | 慢性中風（+ ICH） | 6 | 骨髓干細胞（自體） | 靜脈 | 適度的臨床改善和神經(jīng)可塑性 | 功效 |
| 2023年 | 第二階段 | 莫尼什等人（IBIS試用） | 急性中風 | 77 | BMMNC（自體） | 動脈內(nèi) | 安全，但 180 天后 mRS 沒有顯著改善。 | 安全 |
| 2020年 | 第一階段 | 川堀等人 | 急性中風 | 6 | BMSC（自體） | 腦內(nèi) | 安全，觀察到細胞植入 | 安全 |
| 2018年 | 第二階段 | 薩維茨等人 | 亞急性中風 | 100 | ALD-401 細胞（自體） | 頸內(nèi)動脈 動脈內(nèi) | 安全，無與治療相關(guān)的不良事件，未證明療效 | 安全，無功效 |
| 2014年 | 第一階段 | 巴納吉等人 | 急性中風 | 5 | CD34+ | 動脈內(nèi) | 無不良事件，所有患者均出現(xiàn)改善 | 安全性和功效趨勢 |
| 2019年 | I/IIa期 | 方等人 | 急性中風 | 18 | EPC（自體） | 靜脈 | 安全，任何治療組均無毒性事件或輸注或過敏反應(yīng) | 安全 |
| 2018年 | 前瞻性、隨機、開放標簽、盲終點 | 巴蒂亞等人 | 亞急性中風 | 20 | 骨髓來源的單核細胞 (BMMNC) | 動脈內(nèi)進入同側(cè)大腦中動脈 | 安全，改善臨床結(jié)果 | 安全性和有效性 |
| 2012年 | 隨機、開放標簽、平行組研究 | 普拉薩德等人 | 急性中風 | 10 | 超臨界流體 | 皮下 | G-CSF治療組的一名患者因顱內(nèi)壓升高而死亡。其余患者未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng) | 安全性與可行性 |
| 同種異體干細胞移植 | ||||||||
| 2024年 | II/III 期多中心、雙盲、平行組、安慰劑對照試驗 | 胡金等人（寶藏審判） | 急性 | 206 | 多能成體祖細胞產(chǎn)品（Multistem） | 靜脈 | 安全、耐受性良好、短期結(jié)果無改善 | 安全 |
| 2022年 | 第一階段 | 巴克等人 | 圍產(chǎn)期動脈缺血性卒中 | 10 | MSC（同種異體） | 鼻內(nèi) | 安全、耐受性良好、無嚴重不良事件 | 安全 |
| 2022年 | 第二階段 | 德塞利斯-魯伊斯等人（阿馬西斯） | 急性中風 | 13 | AD-MSC（同種異體） | 靜脈 | NIHSS 評分中位數(shù)較低，結(jié)果無其他顯著差異 | 功效 |
| 2016年 | 第一階段 | 卡拉德卡等人（雙魚座） | 慢性中風 | 13 | CTX0E03（同種異體） | 殼內(nèi) | 無不良事件，患者殘余上肢運動得到改善 | 安全&功效 |
| 2020年 | 開放標簽、單臂、多中心研究 | 繆爾等人（雙魚座-2） | 慢性中風 | 23 | 人類神經(jīng)干細胞（同種異體） | 腦內(nèi) | 可行且安全，改善上肢功能，結(jié)果可變 | 安全性和有效性 |
| 2013年 | 鈉 | 蔣等 | 慢性中風 | 4 | UCMSC（同種異體） | 動脈內(nèi) | 提高肌肉力量和分數(shù)，可行且安全 | 安全性和有效性 |
| 2013年 | 第二階段 | 陳等人 | 慢性中風 | 10 | 混合細胞類型（同種異體） | 各種各樣的 | 增強各項功能，提高分數(shù) | 安全性和有效性 |
| 2019年 | 一期/二期 | 利維等人 | 慢性中風 | 36 | MSC（同種異體） | 靜脈 | 確認的安全性、輕微的不良事件、巴塞爾指數(shù)評分的改善 | 安全性和有效性 |
| 2013年 | 鈉 | 喬等人 | 慢性中風 | 8 | 神經(jīng)干/祖細胞和 MSC（自體） | 靜脈/通過腦髓池 | 臨床改善，不良反應(yīng)最小 | 安全性和有效性 |
| 2019年 | 第一階段 | 潘等人 | 亞急性和慢性中風 | 37 | BM-MSC（同種異體） | 鞘內(nèi) | 安全、可行，無嚴重不良反應(yīng)，頭痛、發(fā)熱等副作用輕微，白細胞和腦脊液蛋白濃度升高 | 安全性與可行性 |
| 粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 干預 | ||||||||
| 2006年 | 第一階段 | 舒等人 | 急性中風 | 10 | 粒細胞集落刺激因子 | 皮下 | 安全、可行、提高臨床評分 | 安全性和有效性 |
| 2006年 | IIa期 | 斯普里格等人 | 亞急性缺血性中風 | 36 | 粒細胞集落刺激因子 | 皮下 | G-CSF增加CD34+計數(shù)，組間嚴重不良事件無差異 | 安全 |
| 2011年 | 第一階段 | 弗洛爾等人 | 慢性中風 | 41 | 粒細胞集落刺激因子 | 皮下 | G-CSF組不良事件更頻繁，但通常為輕度或中度 | 安全 |
| 2013年 | 第二階段 | 林格爾斯坦等人 | 急性中風 | 328 | 粒細胞集落刺激因子 | 靜脈 | 主要終點失敗、梗塞生長減少的趨勢、無不良事件。 | 安全性和功效趨勢 |
| 2010年 | 第二階段 | 沙比茲等人（軸） | 急性中風 | 44 | 粒細胞集落刺激因子 | 靜脈 | 無顯著差異，對特定患者有潛在影響 | 安全性和功效趨勢 |
| 2016年 | 第二階段 | 水間等人 | 急性中風 | 49 | 超臨界流體 | 靜脈 | 耐受性良好，臨床結(jié)果或梗塞體積無顯著差異 | 安全無功效 |
| 2014年 | 第二階段 | 戈蒂等人 | 急性中風 | 47 | 粒細胞集落刺激因子 | 皮下 | 更好的改善，但沒有統(tǒng)計顯著性 | 安全性和功效趨勢 |
| 2012年 | IIb期 | 英格蘭等人 | 亞急性中風 | 60 | 粒細胞集落刺激因子 | 皮下 | 安全，有減少病變體積的趨勢 | 安全性和功效趨勢 |
| 2011年 | 第二階段 | 阿拉謝耶夫等人（斯泰瑟） | 急性中風 | 20 | 超臨界流體 | 皮下 | 中風后180天，殘疾/依賴程度沒有差異 | 安全但無功效 |
干細胞治療中風的研究顯示有效性和安全性/可行性
急性腦缺血定義為發(fā)病后24小時至1周內(nèi)，干細胞治療的療效各不相同。涉及靜脈輸注自體間充質(zhì)干細胞的試驗顯示出運動功能改善和病變體積減少的趨勢。
有一項開放標簽、觀察者盲法試驗，涉及85名患有嚴重大腦中動脈梗塞的患者。該研究表明，靜脈間充質(zhì)干細胞移植在五年內(nèi)是安全的，并表明恢復可能有所改善，如修改后的Rankin量表評分所示，改善程度與血清基質(zhì)細胞衍生因子水平相關(guān)。
在一項I期研究中，25名患者在急性缺血性中風后接受了自體骨髓單核細胞 (BM-MNC) 的靜脈注射。該研究報告了一些患者功能結(jié)果的改善，通過NIH卒中量表、Barthel指數(shù)和改良Rankin量表進行測量。24個月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴重不良事件，表明安全性和可行性。
缺血性中風后三周開始的慢性期治療目前缺乏有效的解決方案。然而，在干細胞治療后，相當多的患者觀察到行為終點的顯著改善以及神經(jīng)和運動功能的恢復。
Lee等人的研究調(diào)查了靜脈內(nèi)間充質(zhì)干細胞（MSC）對缺血性中風后運動恢復的功效。這項臨床試驗涉及大腦中動脈梗塞后90天內(nèi)的54名患者，發(fā)現(xiàn)MSC組Fugl-Meyer評估評分的改善比例明顯更高。神經(jīng)影像學測量表明，基于干細胞的治療可以保護皮質(zhì)脊髓束免遭退化，并增強網(wǎng)絡(luò)重組的積極變化，以促進中風后的運動恢復。
此外，一些研究重點關(guān)注慢性中風患者的自體干細胞移植，涉及較小的患者群體。這反映了這種治療方法的探索性和初步性質(zhì)。
Michael L. Levy的團隊進行了一項I/II期研究，評估36名慢性缺血性中風患者的靜脈同種異體間充質(zhì)干細胞。這項研究涉及劑量遞增和擴大的安全隊列，證實了治療的安全性，并報告了輕微的不良事件。初步療效估計表明Barthel指數(shù)評分在12個月內(nèi)顯著改善，表明對慢性中風患者有潛在益處。
Qiao等人評估了8名缺血性中風患者的神經(jīng)干/祖細胞和間充質(zhì)基質(zhì)細胞的聯(lián)合移植，結(jié)果顯示超過一半的患者的臨床癥狀得到改善，且副作用最小。
同樣，將同種異體人類神經(jīng)干細胞系CTX0E03植入腦梗死同側(cè)殼核后，患者殘余上肢運動能力得到改善Muir 關(guān)于同種異體人類神經(jīng)干細胞腦內(nèi)植入的研究重點是改善中風后的上肢功能，發(fā)現(xiàn)該治療可行且安全，沒有與細胞相關(guān)的不良事件，盡管結(jié)果因患者而異。
最后，Chen及其同事的研究涉及10名接受不同細胞類型組合的患者，包括嗅鞘細胞、神經(jīng)祖細胞、臍帶間充質(zhì)細胞和雪旺細胞。這些細胞通過多種方法施用，例如顱內(nèi)實質(zhì)和鞘內(nèi)植入以及靜脈內(nèi)施用。該治療增強了言語、肌肉力量、平衡能力，并提高了巴塞爾指數(shù)和臨床神經(jīng)損傷量表的分數(shù)。值得注意的是，報告的不良事件主要與外科手術(shù)或既往病史有關(guān)，而不是細胞移植本身。
這些研究共同說明了自體和同種異體干細胞療法在治療慢性中風方面的潛力，證明了安全性和不同程度的療效。它們標志著理解不同細胞類型在中風恢復中的應(yīng)用和影響的重要步驟。
干細胞治療中風的研究表明其安全性/可行性
自體干細胞移植缺血性中風
大量研究共同證實了自體干細胞治療缺血性中風患者的安全性和可行性。然而，其中一些研究并未顯示出治療的任何功效。
Prasad等人開展了一項II期多中心隨機試驗，評估了120名亞急性缺血性中風患者靜脈輸注自體骨髓單核干細胞 (BMSC) 的有效性和安全性。研究發(fā)現(xiàn)BMSC組和對照組在這些結(jié)果上沒有顯著差異。此外，安全性結(jié)果（包括不良事件和18氟脫氧葡萄糖攝取的新區(qū)域）在兩組中相似，表明靜脈輸注BMSC是安全的。
一項規(guī)模較小的1期開放標簽非對照試驗涉及7名患有嚴重神經(jīng)功能缺損的患者，從每位患者的髂骨中提取 BMSC，并使用人血小板裂解物 (PL) 進行培養(yǎng)。這些細胞用超順磁性氧化鐵標記，用于磁共振成像（MRI）跟蹤，然后在梗塞區(qū)域周圍進行立體定向給藥。在一年的手術(shù)和隨訪期間沒有報告嚴重不良事件，這表明實質(zhì)內(nèi)施用干細胞治療可能是安全的。
同種異體干細胞移植缺血性中風
在最近探索同種異體干細胞治療中風的研究中，研究了三種值得注意的方法。
日本的2/3期TREASURE隨機多中心臨床試驗評估了骨髓來源的同種異體多能成體祖細胞產(chǎn)品 (MultiStem) 的同種異體干細胞療法治療急性缺血性中風的安全性和有效性。
這項多中心、雙盲、平行組、安慰劑對照試驗招募了2017年11月15日至2022年3月29日期間患有急性缺血性中風的206名參與者。參與者被隨機分配接受靜脈單劑量12億中風發(fā)作后18至36小時內(nèi)使用復合干細胞或安慰劑。研究發(fā)現(xiàn)，雖然MultiStem療法是安全的，但與安慰劑相比，它并沒有顯著改善90天的短期結(jié)果。
來自中國的一項開放標簽臨床研究涉及37名患有各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括腦缺血性中風）的患者，該研究檢驗了鞘內(nèi)同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）的安全性和可行性。患者每隔一周接受四次連續(xù)鞘內(nèi)注射骨髓來源的間充質(zhì)干細胞，并隨訪至少六個月。研究發(fā)現(xiàn)，不良事件最多的是注射部位輕微疼痛（4.11%），其次是發(fā)燒（3.42%）和輕度頭痛（2.05%），沒有報告嚴重不良事件。
這些研究共同強調(diào)了干細胞療法在從新生兒到老年人的中風治療中不斷發(fā)展的前景，重點關(guān)注創(chuàng)新的給藥途徑。這些研究在展示良好的安全性的同時，為進一步研究探索這些方法在改善中風患者臨床結(jié)果方面的有效性鋪平了道路。
粒細胞集落刺激因子 (G-CSF)
在探索粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療中風的給藥途徑和功效方面，有四項??研究脫穎而出，每項研究的給藥方法和患者階段各不相同。
第一項研究對49名急性缺血性中風患者進行靜脈注射。這項研究雖然證實了G-CSF的安全性，但與安慰劑相比，并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能顯著改善或梗塞體積減少。
其余三項研究采用皮下注射G-CSF，但患者人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和中風階段有所不同。
第二項研究包括41名慢性中風患者。盡管其耐受性合理，但該研究并未證明主要終點（例如手部運動功能）的療效顯著改善。
STEMTHER試驗涉及20名頸動脈區(qū)域缺血患者，他們在中風發(fā)作后48小時內(nèi)接受治療。這項研究重點關(guān)注急性缺血性中風，同樣發(fā)現(xiàn)中風后180天的神經(jīng)損傷或殘疾沒有顯著差異，這表明雖然G-CSF是安全的，但其在急性中風治療中的有效性仍不確定。
最后，STEMS試驗納入了36名亞急性缺血性中風患者。它證明了G-CSF有效動員干細胞的能力及其整體耐受性，但與其他藥物一樣，它沒有報告顯著的功效改進。
總之，盡管這些研究共同強調(diào)了在急性、亞急性和慢性卒中患者中靜脈注射和皮下注射G-CSF的安全性和耐受性，但它們一致強調(diào)了G-CSF在改善這些不同階段的卒中預后方面缺乏實質(zhì)性證據(jù)。
未來發(fā)展方向
未來干細胞治療中風的研究應(yīng)優(yōu)先考慮比較研究，以確定最有效的干細胞類型。應(yīng)重點優(yōu)化卒中后治療的時機和給藥方法，并監(jiān)測長期效果，以確保安全性和持續(xù)獲益。加深對干細胞促進神經(jīng)恢復機制的理解至關(guān)重要。開發(fā)針對個體患者情況和中風類型的個性化療法，并探索神經(jīng)刺激等神經(jīng)恢復技術(shù)的聯(lián)合療法也很關(guān)鍵。解決倫理和監(jiān)管問題，特別是有關(guān)胚胎干細胞的問題，以及對醫(yī)療保健提供者和公眾進行教育，對于推進干細胞療法作為缺血性和出血性中風的綜合治療至關(guān)重要。
結(jié)論
干細胞治療缺血性和出血性中風已顯示出有希望的結(jié)果。自體和同種異體干細胞移植等方法已顯示出神經(jīng)系統(tǒng)的改善，MSC、HSC和NSC等多種細胞類型凸顯了該領(lǐng)域的潛力。然而，它在很大程度上仍處于實驗階段，需要對細胞類型、時間和遞送方法進行進一步研究。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）在一些療法中的整合已顯示出促進康復的潛力。
雖然大多數(shù)研究都一致報告了安全性并確定了可行性，但功效各不相同。這種變異性強調(diào)需要進行全面研究，以優(yōu)化治療方案并充分了解干細胞的治療潛力，包括G-CSF在中風恢復中的作用。
參考資料：Leonidas D Panos, Panagiotis Bargiotas, Marcel Arnold, Georgios Hadjigeorgiou & Georgios D Panos (2024) Revolutionizing Stroke Recovery: Unveiling the Promise of Stem Cell Therapy, Drug Design, Development and Therapy, 18:, 991-1006, DOI: 10.2147/DDDT.S460998
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