阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease, AD）作為一種進行性神經退行性疾病，正日益成為全球公共衛生的重大挑戰。隨著人口老齡化加劇，傳統的藥物治療僅能暫時緩解癥狀，無法逆轉疾病進程。

在這一背景下，基于間充質干細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）的細胞療法，以其獨特的抗炎、神經保護及再生潛能，為阿爾茨海默病的治療開辟了全新路徑。以下將分別闡述五項具有代表性的臨床研究案例，揭示間充質干細胞治療阿爾茨海默病的潛力與進展。

間充質干細胞治療阿爾茨海默病療效及安全性怎么樣？五項臨床案例分析與未來展望

臨床研究案例一：人臍帶血來源的MSC立體定向腦注射到阿爾茨海默病患者體內：一項1期臨床試驗

2015年，Kim等人進行了一項 “針對阿爾茨海默病患者進行人臍帶血來源的間充質干細胞立體定向腦注射的1期臨床試驗”（臨床試驗注冊號：NCT01297218和NCT01696591）^[1]。

精準的立體定向給藥方案

該研究是一項開放標簽、單中心的Ⅰ期臨床試驗，其核心是通過高度精確的立體定向手術，將人臍帶血來源的間充質干細胞（hUCB-MSCs）直接遞送至阿爾茨海默病（AD）的早期病變腦區。

研究采用劑量遞增設計，將9名年齡在50-85歲、符合NINCDS-ADRDA診斷標準且經PiB-PET確認存在淀粉樣蛋白病理的輕中度AD患者（MMSE評分18-26分）分為兩組：低劑量組（3 × 10?個細胞）和高劑量組（6 × 10?個細胞）。利用MRI引導，細胞被注射到雙側海馬體和右側楔前葉，每個靶區通過4條注射軌跡、在4個不同深度（間隔5毫米）進行沉積，以確保細胞分布。

主要終點是評估操作安全性與劑量限制性毒性（DLT），次要終點則探索性地評估認知功能（ADAS-Cog, MMSE）、日常生活能力（S-IADL）、神經影像學（PiB-PET, FDG-PET）及腦脊液生物標志物（Aβ, Tau, p-Tau）的變化，隨訪期長達24個月。

明確的安全性與良好耐受性

研究詳細的安全性評估證實，立體定向腦內注射hUCB-MSCs具有良好的安全性和耐受性。所有9名患者均順利完成手術，術后影像學（MRI/CT）未發現顱內出血、急性病灶或結構性損傷。

監測期間未出現發熱、全身感染或免疫排斥跡象。記錄到的不良事件均為短暫且可自愈的術后反應，具體發生率為：傷口疼痛（100%）、頭痛（44.4%）、頭暈（33.3%）、輕度譫妄（33.3%）、惡心或背痛（各22.2%）。至關重要的是，未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT），且沒有不良事件被直接歸因于細胞制品本身。

長達24個月的長期隨訪也未發現延遲性并發癥、腫瘤形成或神經炎癥跡象，從操作層面確立了該方法的安全性。

療效證據未達顯著，但提示劑量相關趨勢

盡管該研究統計功效不足以得出確切的療效結論，但探索性評估提供了詳盡的量化數據，且未顯示出統計學上的顯著改善。在認知功能方面，治療12周時，低劑量組ADAS-Cog評分惡化+5.3 ± 3.5，高劑量組惡化+3.5±5.6；MMSE評分在低劑量組下降-1.7±0.6，高劑量組輕微改善+0.5 ± 2.1。至24個月時，認知衰退持續：低劑量組ADAS-Cog增加+20.0±9.9，MMSE下降-9.5 ± 0.7；高劑量組ADAS-Cog增加+8.6 ± 13.1，MMSE下降-8.4±5.6。所有組內與組間比較均無統計學顯著性（p > 0.05），但高劑量組的數值惡化程度相對更輕，提示可能存在劑量相關的疾病進展延緩趨勢。

同樣，日常生活能力（S-IADL）在兩組分別惡化+19.5 ± 6.4和+12.0 ± 6.0，也無顯著性。在生物學層面，PiB-PET顯示的腦內淀粉樣蛋白負荷、FDG-PET測量的腦葡萄糖代謝以及腦脊液中的Aβ、總tau和p-tau蛋白水平，在所有時間點均未檢測到顯著變化（p > 0.05）。

結論與未來方向：安全先例與方案優化

該研究最重要的貢獻在于，首次系統地證實了在AD患者腦內進行立體定向hUCB-MSCs注射的操作可行性與長期安全性，為此后更深入的臨床研究樹立了關鍵先例。然而，單次、有限劑量的細胞注射并未在認知、功能或核心AD病理生物標志物上產生可測量的治療效益。討論部分分析，這可能源于移植后細胞存活有限、惡劣的腦內微環境以及AD復雜的病理機制?；诖?，研究者明確指出未來優化的核心方向：探索重復給藥方案、通過基因工程改造增強MSCs的存活率與神經營養功能，以及開展更大規模、設置對照的臨床試驗。這項研究標志著細胞療法從單純的安全驗證，向追求有效疾病修飾目標邁出了必要的一步。

臨床研究案例二：“向阿爾茨海默病患者腦室內注射人臍帶血來源的間充質干細胞：一項1期臨床試驗”（NCT02054208和NCT03172117）

創新的重復給藥與精準遞送方案

2021年，kim等人“向阿爾茨海默病患者腦室內注射人臍帶血來源的間充質干細胞：一項1期臨床試驗”。本研究是一項開放標簽、單中心的1期臨床試驗，核心創新點在于評估通過預先植入的Ommaya儲液囊，對阿爾茨海默?。ˋD）患者進行重復腦室內注射人臍帶血間充質干細胞（hUCB-MSCs，產品名NEUROSTEM-AD）的安全性與可行性^[2]。

研究共納入9名年齡在50-85歲、經生物標志物（淀粉樣蛋白PET陽性）確診的輕度至中度AD患者（MMSE評分18-26分），所有患者均在服用穩定的標準對癥藥物?；颊弑环譃?strong>低劑量組（3人，每次1.0×10?個細胞）和高劑量組（6人，每次3.0×10?個細胞），通過儲液囊在4周間隔內完成了共3次注射，主要隨訪期為12周。此設計旨在探索相較于單次給藥，重復給藥能否維持更持久的治療效果。

可控的急性炎癥反應與明確的安全性

研究證實，重復腦室內注射在操作上是可行且短期安全的，所有9名患者均完成了3次輸注，未出現劑量限制性毒性（DLT）。然而，治療引發了強烈但可控的急性免疫反應。最常見的不良事件是發燒，發生率為100%，通常在注射后24小時內出現，36小時內自行消退。其他常見反應包括頭痛（78%）、惡心（56%）和嘔吐（44%）。有2名患者報告了3例嚴重不良事件（持續性發燒、嚴重惡心/嘔吐），但均康復且無后遺癥。

關鍵的生物學證據顯示，腦脊液（CSF）中的炎癥指標呈劑量依賴性急劇升高：輸注后1天，白細胞計數從基線約2個細胞/μL分別升至25.2±3.8（低劑量）和49.7±9.5（高劑量）個細胞/μL；促炎細胞因子IL-6和TNF-α也顯著提升（IL-6升高約43倍）。這些反應在4周后基本恢復至基線，影像學檢查未發現腦出血、積水或新發病變，表明反應是短暫且局限的。

短暫的生物活性信號與有限的臨床改善

在12周的療效探索中，臨床認知量表未顯示顯著改善：ADAS-Cog評分整體惡化+1.8±0.9，MMSE評分僅輕微改善+0.4±0.6（均p>0.05），且組間無差異，功能量表保持穩定。然而，研究檢測到了明確的短期生物活性信號：輸注后24小時，腦脊液中AD核心病理蛋白（Aβ、總tau、p-tau）出現短暫下降（未達顯著水平）；同時，由MSCs分泌的活性因子半乳糖凝集素-3和sICAM-1水平顯著提升（分別升高約3倍和2倍），證實移植細胞發揮了作用。此外，高劑量組部分患者的淀粉樣蛋白PET掃描顯示出標準攝取值比（SUVR）降低的趨勢（p=0.12），提示有減少淀粉樣蛋白負荷的潛在可能。這些變化均在4周后回落至基線，表明單次注射的生物效應持續時間有限。

啟示與挑戰：重復給藥的價值與優化方向

本試驗的核心價值在于成功驗證了基于Ommaya儲液囊的重復腦室內給藥方案在AD治療中的臨床可行性，為持續遞送細胞藥物提供了新方法。討論指出，盡管方案引發了顯著的急性炎癥反應，但這是可控的，且腦室內給藥可能比靜脈給藥讓細胞更直接地作用于中樞神經系統。然而，療效結果凸顯了當前挑戰：移植細胞的生物效應短暫（約持續4周），未能轉化為持續的臨床認知獲益。這強烈提示，未來研究需要聚焦于優化給藥策略，例如探索更佳的注射頻率、開發基因工程改造以增強細胞存活與抗炎能力的MSCs，或結合其他療法。該研究為后續探索如何將短暫的生物活性轉化為長期的疾病修飾療效奠定了重要基礎。

臨床研究案例三：Lomecel-B治療阿爾茨海默病的1期臨床試驗結果和見解”。

嚴謹的隨機雙盲安慰劑對照設計

2023年，Brody等人發表了一項“Lomecel-B治療阿爾茨海默病的1期臨床試驗結果和見解”（NCT02600130）。本研究是一項在設計上更為嚴謹的I期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估異體骨髓來源間充質干細胞產品Lomecel-B（LMSCs）在輕度阿爾茨海默?。ˋD）患者中的安全性與初步療效^[3]。

研究共納入33名平均年齡約71歲的受試者，按1:1:1的比例隨機分為三組：低劑量組（單次靜脈輸注2×10?個細胞）、高劑量組（1×10?個細胞）以及安慰劑組。所有受試者均經臨床評估、腦部MRI及淀粉樣蛋白PET成像確診，基線平均簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分約為20分。研究采用單次給藥，并進行了長達52周的隨訪，主要終點為安全性，同時多維度探索了療效信號。

良好的安全性與耐受性記錄

安全性結果顯示，Lomecel-B單次靜脈輸注在輕度AD患者中安全且耐受性良好。整個研究期間未發生與治療直接相關的嚴重不良事件（SAE）。報告的不良事件（AE）通常為輕微、短暫的癥狀，如疲勞、頭痛和惡心。唯一一例需住院的SAE（背痛）發生在高劑量組，但被評估為與治療無關。一個關鍵的安全發現是，所有受試者均未檢測到淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）——這是目前針對AD病理的抗體藥物常見且需重點監測的風險。定期實驗室檢查和生命體征監測也未顯示與治療相關的異常趨勢。

多維度療效信號：認知、結構與生物標志物

盡管樣本量有限，但研究在多個維度檢測到了積極的探索性療效信號，尤其在低劑量組表現更為一致：

• 認知與生活質量：在13周時，低劑量組MMSE評分較安慰劑組高出2.7分（p=0.0182），顯示出認知下降速度的減緩，此優勢持續至26周。同時，低劑量組在26周時生活質量評分（QOL-AD）較安慰劑組顯著提高3.85分（p=0.0444）。
• 腦結構影像：高劑量組在13周時觀察到左側海馬體積出現短暫性增加（p=0.0311），提示潛在的神經保護作用，但該效應未在后續時間點持續。
• 外周生物標志物：治療組（特別是高劑量組）的外周血顯示血管內皮生長因子（VEGF）和抗炎細胞因子（如IL-4、IL-10）水平顯著升高，表明治療可能改善了血管功能并調節了神經炎癥。

結論與啟示：低劑量優勢與未來方向

本研究為靜脈輸注LMSCs治療輕度AD提供了迄今最嚴謹的早期臨床證據。其核心發現提示，低劑量（2×10?個細胞）單次輸注可能在減緩認知衰退、改善生活質量方面具有更優的潛力，而高劑量組未顯示一致優勢，這可能與劑量反應復雜性有關。該研究不僅證實了良好的安全性，更通過認知量表、影像學和分子生物標志物等多重證據，為MSCs的疾病修飾潛力提供了支持?；谶@些鼓舞性結果，研究者已啟動一項更大規模的IIa期臨床試驗（NCT05233774），以進一步驗證療效并探索重復給藥的方案。

臨床研究案例四：larmestrocel治療輕度阿爾茨海默病的同種異體間充質干細胞療法：一項隨機對照2a期試驗”。

進階的隨機對照與多劑量方案設計

2025年，Rash等人使用”larmestrocel治療輕度阿爾茨海默病的同種異體間充質干細胞療法：一項隨機對照2a期試驗”（NCT05233774）。本研究（CLEAR-MIND試驗）是一項設計更為復雜和深入的IIa期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，旨在系統評估不同給藥方案下Lomecel-B治療輕度阿爾茨海默?。ˋD）的療效。研究共納入50名平均年齡約74歲、經淀粉樣蛋白PET確認的輕度AD患者^[4]。

關鍵創新在于其四組、多劑量、多次給藥的設計：患者以1:1:1:1比例隨機分入安慰劑組（4次輸注）、1×低劑量組（單次2.5×10?細胞+3次安慰劑）、4×低劑量組（4次輸注，每次2×10?細胞）和4×高劑量組（4次輸注，每次1×10?細胞）。研究持續39周，在多個時間點進行綜合評估，其核心目標是超越單純的安全性驗證，初步探索療效信號和最優給藥策略。

優異的安全性：無ARIA風險是突出亮點

試驗結果再次證實并強化了Lomecel-B卓越的安全性和耐受性。在所有治療組中，未發生任何輸注相關反應、超敏反應或淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA）病例?？紤]到研究中包含了APOE ε4攜帶者（使用抗淀粉樣蛋白抗體時ARIA高風險人群），這一結果具有重大意義。治療期間出現的嚴重不良事件（TE-SAE）發生率低（低劑量組7.7%，高劑量組9.1%，安慰劑組0%），且均被評估為與藥物無關。僅有少數輕微不良事件（如寒戰、頭痛）無需干預即自行緩解。血液學等實驗室參數保持穩定，為其作為長期治療方案的潛力提供了有力支持。

積極的療效信號：認知、功能與腦結構的改善

盡管樣本量所限，探索性分析揭示了多方面具有統計學意義的積極信號：

• 認知與功能：1×低劑量組在39周時蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分較安慰劑組有顯著改善（p=0.009）。4×高劑量組在工具性日常生活能力（ADCS-ADL）上的表現也顯著優于安慰劑組（p=0.040）。
• 腦結構保護（核心發現）：MRI影像學提供了最有力的疾病修飾證據。與安慰劑組相比，4×低劑量組和4×高劑量組的全腦萎縮率顯著降低（p值分別為0.006和0.009）。同時，所有治療組（1×低、4×低及合并組）的雙側海馬萎縮也顯著減少（p值范圍0.013-0.029）。高劑量組還在特定腦區（如左側內側顳葉）顯示出更顯著的萎縮減緩。
• 機制性生物標志物：彌散張量成像（DTI）提示治療組神經炎癥減輕（如1×低劑量組扣帶回平均彌散率降低，p=0.048）。血清中反映內皮功能障礙的標志物sTIE2在4×低劑量組多個時間點顯著降低（如第4周p=0.01），提示血管功能得到改善。

結論與展望：確立疾病修飾潛力與優化給藥策略

本項IIa期研究標志著間充質干細胞治療AD從安全性探索邁向了初步療效驗證的新階段。其核心價值在于，通過嚴謹的對照設計，首次提供了Lomecel-B可能具有減緩腦結構萎縮（全腦及海馬）這一疾病修飾作用的直接影像學證據。同時，其完全無ARIA風險的安全特性，使其可能成為現有抗體療法（尤其對APOE ε4攜帶者）的更安全替代或補充。研究也提示了給藥策略的重要性：單次低劑量輸注在部分認知指標上表現突出，而多次輸注（尤其是高劑量）在保護腦結構和維持功能方面更具優勢。這些結果為后續開展大規模III期臨床試驗以確證療效、并最終確定最優給藥方案（劑量、頻率）奠定了堅實的基礎。

臨床研究案例五：AstroStem治療阿爾茨海默病安全性和有效性的研究。

長周期、高強度的自體細胞治療設計

2021年，進行了一項評估AstroStem治療阿爾茨海默病安全性和有效性的研究。本研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的I/II期臨床試驗，探索了自體脂肪來源間充質干細胞（AdMSCs）?治療阿爾茨海默病（AD）的安全性與有效性^[5]。

研究共納入31名患者，其中21名被分配至治療組，10名分配至安慰劑組。治療方案強度較高：治療組患者每2周接受一次靜脈輸注，每次劑量為2×10?個細胞，在18周內共完成9次輸注。安慰劑則為含30%自體血清的生理鹽水。研究的主要隨訪觀察期長達52周，旨在評估這種長期、重復給藥策略的效果。

安全性總體可接受，但存在嚴重不良事件報告

安全性結果顯示，AdMSCs的重復輸注總體上被患者耐受。治療組與安慰劑組的治療期間出現的不良事件（TE-AE）發生率相似（治療組21人中的11人 vs. 安慰劑組10人中的3人）。未報告劑量限制性毒性（DLT），大多數不良事件為輕度至中度。然而，治療組報告了3例嚴重不良事件（SAE），分別為腹瀉、IV期食管鱗狀細胞癌和肺栓塞。研究者評估認為，這些SAE均與AdMSCs輸注治療無關。其他非嚴重不良事件包括疲乏、體重減輕等。

療效結果未顯示積極信號，認知下降趨勢更為明顯

本研究的療效結果未能顯示AdMSCs治療的益處，反而提示治療組認知下降更多。在治療后30周的評估中：

• ADAS-Cog評分（分值增加表示惡化）：治療組增加了+5.9 ± 6.8，而安慰劑組增加了+3.0 ± 5.4。
• MMSE評分（分值下降表示惡化）：治療組下降了-3.4 ± 2.8，而安慰劑組下降了-1.4 ± 2.8。
  這些數據表明，兩組的認知功能均隨疾病自然進程有所下降，但治療組的下降幅度在數值上大于安慰劑組。研究報告未提供這些變化的p值，因此無法判斷統計學顯著性，但明確的數值趨勢不支持其有效性。此外，研究未報告任何在神經影像或腦脊液生物標志物方面的積極變化，缺乏其發揮機制活性的證據。

討論與啟示：自體療法的獨特挑戰與方案反思

該研究初步證實了長期、高劑量靜脈輸注自體AdMSCs的基本安全性，但未能提供任何支持其有效的證據。這與前幾個異體來源（臍帶血、骨髓）MSCs的研究形成了對比。討論認為，這一陰性結果可能源于多種因素：研究樣本量較小可能影響了結果的穩定性；所采用的高頻率、高劑量的自體細胞輸注方案本身可能并非最優；此外，脂肪來源MSCs的特性（與臍帶血或骨髓來源相比）是否適合治療AD，也值得進一步探討。這一案例提示，并非所有的MSCs治療方案都能產生積極信號，細胞來源、給藥方案等因素對療效有決定性影響。未來的研究需要更精細地優化這些變量。

總結

為了讓不同研究的關鍵信息一目了然，我先將它們匯總在下表中：

研究簡稱	細胞來源與類型	核心設計	給藥途徑與方案	主要安全結論	主要療效信號
Kim等人 (2018)	異體臍帶血MSCs	開放標簽、I期、劑量遞增	立體定向腦內注射（單次，至海馬/楔前葉）	安全，無DLT，主要為手術相關一過性反應	陰性：認知、影像、生物標志物均無顯著改善
重復腦室內注射 (2021)	異體臍帶血MSCs	開放標簽、I期	腦室內注射（經Ommaya儲液囊，重復3次）	可行，但引發可控的急性炎癥反應（如發熱）	混合：檢測到短期生物活性，但無持續認知獲益
Lomecel-B I期 (2021)	異體骨髓MSCs	隨機雙盲、安慰劑對照、I期	靜脈輸注（單次）	安全且耐受性良好，無ARIA	積極：低劑量組在認知、生活質量、海馬體積有積極信號
CLEAR-MIND IIa期	異體骨髓MSCs	隨機雙盲、安慰劑對照、IIa期	靜脈輸注（多劑量組，重復4次）	安全，無ARIA，SAE與藥物無關	積極：特定劑量組改善認知/功能，顯著減緩腦萎縮（全腦/海馬）
自體脂肪MSCs研究	自體脂肪MSCs	隨機雙盲、安慰劑對照、I/II期	靜脈輸注（高頻9次）	總體可接受，報告無關SAE	陰性：認知評分未顯示獲益趨勢

發展脈絡與核心發現

這五項研究清晰地勾勒出該領域從“探索能否安全給藥”向“驗證是否有效”演進的過程：

從安全驗證到療效初現

早期研究（如Kim等人）核心貢獻是確立了不同侵入性給藥途徑（腦內、腦室內）的操作安全性。隨后的研究，尤其是兩項關于Lomecel-B（異體骨髓MSCs）?的隨機對照試驗，在嚴謹設計下，不僅反復驗證了靜脈輸注的優異安全性（特別是無ARIA風險這一突出優勢），更首次提供了可能具有疾病修飾作用的積極信號——包括延緩認知下降、改善生活質量，以及最具說服力的減緩腦結構（全腦及海馬）萎縮的影像學證據。

關鍵變量決定成?。簛碓础⑼緩脚c方案

• 細胞來源：目前最有希望的信號來自異體骨髓（Lomecel-B）和臍帶血來源的MSCs。而自體脂肪來源MSCs的高頻靜脈輸注方案并未顯示益處，提示來源和方案可能至關重要。
• 給藥途徑：靜脈輸注因無創、安全且顯示出潛力，已成為主流方向。更具侵入性的直接腦內/室內注射雖能精準遞送，但操作復雜且可能引發更強炎癥反應，其優勢仍需進一步驗證。
• 治療方案：重復給藥（如CLEAR-MIND試驗）相比單次給藥，在產生生物效應和保護腦結構方面可能更具優勢。同時，并非劑量越高越好，多項研究提示存在“最佳劑量窗口”，低劑量有時效果更優。

未來挑戰與方向：盡管前景可期，但所有研究都指出，當前證據仍處于早期階段。要將這些積極信號轉化為確鑿療效，必須開展大規模、長期的三期臨床試驗。未來研究的核心將聚焦于：確定最優化的人群（如基于生物標志物分型）、細胞產品、給藥方案（劑量、頻率、周期），并深入探索其作用機制（抗炎、促進血管修復、神經保護等）。

總而言之，這五個案例共同表明，MSCs療法，特別是異體來源、經靜脈重復輸注的方案，已成為AD治療中一個安全性明確且極具潛力的新方向。其真正的療效價值，正待未來大規模確證性研究揭曉。

參考資料：

[1]:https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/j.trci.2015.06.007

[2]:https://link.springer.com/article/10.1186/s13195-021-00897-2

[3]:https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12651

[4]:https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12003194/

[5]:https://clinicaltrials.gov/study/NCT03117738

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