簡(jiǎn)介：急性腎損傷 (AKI) 是一種以血清肌酐急劇升高為特征的異質(zhì)性綜合征。輕度AKI可能僅局限于腎臟損害并在數(shù)日內(nèi)消退；然而，嚴(yán)重的AKI通常涉及腎外器官功能障礙并且與高死亡率相關(guān)。目前沒有可以逆轉(zhuǎn)這種疾病進(jìn)程的特定藥物治療方法。值得注意的是，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 通過靶向多種病理生理途徑促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)，顯示出治療急性腎損傷的巨大希望。

眾所周知，間充質(zhì)干細(xì)胞的獨(dú)特特性使其成為基因治療的理想載體。本文旨在描述間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的作用機(jī)制及臨床試驗(yàn)進(jìn)展。

背景

急性腎損傷 (AKI) 是一種多因素綜合征，其特征是腎功能急劇下降，并且與高發(fā)病率和死亡率相關(guān)。AKI可由多種誘發(fā)因素引發(fā)，包括敗血癥、腎毒性藥物和心臟手術(shù)。AKI影響估計(jì)2%的住院患者和超過40%的重癥患者。值得注意的是，AKI的發(fā)生率在發(fā)達(dá)國(guó)家和不發(fā)達(dá)國(guó)家都在穩(wěn)步上升。盡管數(shù)十年的研究對(duì)AKI的發(fā)病機(jī)制提供了深入的了解，但沒有可用的具體選擇來緩解AKI或加速恢復(fù)；因此，主要療法仍然是支持性的。特別是，AKI幸存者患慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn)很高，出院后甚至?xí)霈F(xiàn)嚴(yán)重的健康惡化，造成沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，特別是在低收入國(guó)家。

AKI的病理生理機(jī)制復(fù)雜而神秘。對(duì)內(nèi)皮屏障完整性的破壞會(huì)引發(fā)白細(xì)胞和血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，這可能與微血栓形成和微循環(huán)功能障礙有關(guān)。腎小管上皮細(xì)胞損傷也被證明會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)功能和腎小球?yàn)V過率 (GFR) 的快速下降。炎癥反應(yīng)在介導(dǎo)AKI中至關(guān)重要，因?yàn)槟I內(nèi)和全身炎癥都會(huì)顯著促進(jìn)腎損傷。

此外，越來越清楚的是，免疫系統(tǒng)和腎臟之間的相互作用在AKI的發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用。B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞都可能是AKI后免疫功能障礙的原因。值得注意的是，抗炎調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞通過減輕炎癥、促進(jìn)組織修復(fù)和重塑AKI表現(xiàn)出內(nèi)在的腎臟保護(hù)作用。

此外，越來越多的證據(jù)表明，線粒體損傷通過促進(jìn)活性氧的過量產(chǎn)生而成為AKI進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。針對(duì)AKI病理生理機(jī)制的一個(gè)方面的藥物干預(yù)未能顯示出有益效果。因此，迫切需要一種針對(duì)AKI多種病理生理成分的新型治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法被認(rèn)為在治療AKI方面具有巨大的治療前景，并且已在多種AKI動(dòng)物模型中顯示出有益的治療效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的作用機(jī)制

越來越多的證據(jù)表明，MSCs在AKI中的主要作用機(jī)制是MSCs旁分泌生物活性分子，而不是MSCs轉(zhuǎn)分化為腎臟特異性細(xì)胞。

布魯諾等人表明MSC衍生的微泡 (MV) 刺激腎小管細(xì)胞增殖，并通過轉(zhuǎn)移細(xì)胞mRNA的特定子集增加腎小管細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗力，從而加速甘油誘導(dǎo)的AKI的功能和形態(tài)恢復(fù)。此外，線粒體功能障礙越來越被認(rèn)為是AKI病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素。

Lee等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究。提示MSC給藥可通過逆轉(zhuǎn)線粒體功能障礙來預(yù)防腎小管上皮細(xì)胞的損傷。越來越多的證據(jù)表明，腎臟免疫系統(tǒng)串?dāng)_在AKI的發(fā)生和消退中起著至關(guān)重要的作用，并且在AKI中經(jīng)常觀察到不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。血小板衍生生長(zhǎng)因子被確定為從MSC釋放的重要生長(zhǎng)因子之一，對(duì)免疫細(xì)胞的細(xì)胞存活和增殖至關(guān)重要。T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在介導(dǎo)AKI后的損傷修復(fù)和腎臟恢復(fù)中起關(guān)鍵作用。

塞梅多等人表明MSCs通過將炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)向Th2模式來減輕缺血性AKI。此外，MSCs通過與脾細(xì)胞的相互作用減輕了由缺血再灌注引起的AKI，從而增加了缺血腎臟中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的百分比。M2巨噬細(xì)胞對(duì)于減輕炎癥反應(yīng)以及刺激腎損傷后的組織修復(fù)至關(guān)重要，而MSC可以通過使巨噬細(xì)胞偏向M2表型來減少橫紋肌溶解引起的AKI。MSC改善腎損傷的機(jī)制如圖1所示。

間充質(zhì)干細(xì)胞治急性腎損傷的臨床試驗(yàn)

鑒于不同類型的臨床前AKI模型的有希望的結(jié)果，已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)來評(píng)估基于MSC的干預(yù)措施對(duì) AKI患者的安全性和有效性。

首先，進(jìn)行了一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估對(duì)心臟直視手術(shù)后AKI高危患者進(jìn)行同種異體MSC給藥的安全性和可行性。初步研究結(jié)果表明，使用劑量遞增方案進(jìn)行術(shù)后MSC給藥是安全的，沒有出現(xiàn)與 MSC 輸注相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或特定不良事件。此外，MSC治療可將住院時(shí)間和再入院率降低多達(dá)40%。值得注意的是，接受MSCs治療的研究參與者中沒有一個(gè)需要腎臟替代治療，并且都表現(xiàn)出穩(wěn)定的腎功能，而將近20%的對(duì)照患者發(fā)生了AKI。

此外，Swaminathan等人。進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估同種異體人類MSC治療心臟手術(shù)后AKI患者的安全性和有效性。共有156名心臟手術(shù)后AKI患者參加了該研究；67名患者被分配接受主動(dòng)脈內(nèi)MSC，68名患者被分配接受安慰劑。研究結(jié)果顯示，在研究期間，沒有患者因嚴(yán)重不良事件而停止MSCs或安慰劑治療。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)兩組在腎功能恢復(fù)的中位時(shí)間、30天全因死亡率或透析方面存在顯著差異。證明間充質(zhì)干細(xì)胞移植技術(shù)在急性腎損傷方面具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

目前，迫切需要對(duì)不同類型的AKI患者進(jìn)行額外的大型臨床試驗(yàn)，以闡明MSC治療在AKI背景下的作用。已經(jīng)進(jìn)行了幾項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)來解決這些問題，表1列出了ClinicalTrials.gov上關(guān)于AKI患者的MSC治療的所有注冊(cè)試驗(yàn)。

干細(xì)胞療法：急性腎損傷治療的新利器

研究證實(shí)：間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗炎特性，經(jīng)歷很長(zhǎng)一段時(shí)間的探索發(fā)現(xiàn)在治療急性腎損傷上具有很大的優(yōu)勢(shì)。

腎缺血再灌注損傷（IRI）是急性腎損傷最常見的原因。到目前為止，大量研究表明:

1）間充質(zhì)干細(xì)胞輸注可以減輕腎臟的IRI，使得急性腎功能衰竭的病程較輕，

2）間充質(zhì)干細(xì)胞輸注使氧化損傷和炎癥細(xì)胞因子的局部表達(dá)減少，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞池增加，腎小管上皮再生速度加快，腎間質(zhì)纖維化減少。

研究還發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞的這些作用機(jī)制源于其分泌特性，而不是復(fù)制分化潛能。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛，骨髓，臍帶和脂肪等組織中含量均很豐富，獲取便捷，不涉及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題；此外其免疫原性低，可供異體使用，無需配型。這些優(yōu)勢(shì)使得其成為治療急性腎損傷的理想細(xì)胞。

截止目前，已經(jīng)有8項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性腎損傷的臨床試驗(yàn)注冊(cè)在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)http://clinicaltrials.gov上。

結(jié)論與展望

干細(xì)胞移植今后發(fā)展方向：

①提高定向誘導(dǎo)分化技術(shù)。

②降低免疫原型，可通過免疫抑制劑、誘導(dǎo)免疫耐受、核移植、基因修飾等技術(shù)。

③更大范圍探尋運(yùn)用各種干細(xì)胞資源，尋求干細(xì)胞聯(lián)合移植與轉(zhuǎn)基因修飾干細(xì)胞新型技術(shù)方案。

④加強(qiáng)基礎(chǔ)理論研究。

⑤ 尋求更適宜和安全的干細(xì)胞用于移植治療。

綜上所述，干細(xì)胞移植是一種干預(yù)急性腎損傷的新方法，可以改善腎功能損傷與相關(guān)指標(biāo)，加快腎臟修復(fù)，雖多數(shù)仍處在基礎(chǔ)研究階段，相信不久的將來，隨著干細(xì)胞療法安全性、有效性進(jìn)一步提高，急性腎損傷的治療手段必將發(fā)生改觀。