慢性腎臟病 (CKD) 影響約10%的普通人群，導(dǎo)致心血管并發(fā)癥導(dǎo)致生活質(zhì)量惡化和過早死亡。一方面，慢性腎功能不全是由于高血壓、糖尿病或腎結(jié)石等常見疾病的持續(xù)隱匿性腎臟損傷和瘢痕形成，幸運的是，各種形式的慢性腎小球腎炎并不常見。

另一方面，由于缺血、感染、自身免疫反應(yīng)或放射造影劑或藥物等毒素等損傷，CKD會因急性腎損傷 (AKI) 事件而引發(fā)或加重。藥物預(yù)防或減輕慢性腎功能衰竭的可能性僅限于控制心血管危險因素（通常不是最佳的），避免潛在的腎毒素（通常是不可行的），或盡可能對AKI進(jìn)行因果治療（效率不一且并發(fā)癥頻繁）。鑒于其他領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，這種治療選擇的短缺引起了患者及其醫(yī)生的挫敗感，這是可以理解的。基于干細(xì)胞的療法可能會導(dǎo)致腎臟疾病治療的預(yù)期突破。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植技術(shù)在腎臟疾病中的潛在應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟疾病中的潛在應(yīng)用主要利用它們的分泌能力，旨在增強AKI環(huán)境中的自然再生過程，從更大膽的角度來看，甚至在CKD中誘導(dǎo)此類過程。

另一方面，間充質(zhì)干細(xì)胞可用于在體外培養(yǎng)腎細(xì)胞以替代受損的天然細(xì)胞。在這種情況下，盡管技術(shù)復(fù)雜，但仍應(yīng)考慮培養(yǎng)隨后植入的腎臟碎片（類器官）。第三，利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性，可以在治療炎癥性腎病（如原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球腎炎）或預(yù)防移植腎排斥方面發(fā)揮重要作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞對腎移植后的免疫調(diào)節(jié)

IRI是腎移植的固有因素，在移植圍移植期表現(xiàn)為移植功能延遲。間充質(zhì)干細(xì)胞在這種情況下的治療潛力還與可能的免疫抑制作用有關(guān)，這可能會增加藥物預(yù)防移植排斥反應(yīng)的有效性。盡管應(yīng)用方案不同，但動物研究和對人類的稀少觀察鼓勵在腎移植患者中使用間充質(zhì)干細(xì)胞的療法。

在另一項初步研究中，來自中國的作者在六名受者的再灌注期間和腎移植后一個月內(nèi)將供體來源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注入移植腎動脈中。這使得他克莫司的劑量減少了約50%，并且在觀察的12個月內(nèi)沒有出現(xiàn)排斥反應(yīng)。

荷蘭研究人員研究了間充質(zhì)干細(xì)胞在移植后晚期的免疫抑制功效，他們將自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于移植后6個月出現(xiàn)亞臨床排斥或移植腎病組織學(xué)進(jìn)展的六名腎移植受者。兩次靜脈輸注106每個細(xì)胞/公斤體重，在一周的間隔內(nèi)，在移植后12個月消除了腎小管周圍的細(xì)胞浸潤，并且患者的血液單核細(xì)胞的特征是體外復(fù)制減少。

在迄今為止進(jìn)行的最大規(guī)模臨床試驗中，105名中國腎移植受者在移植物再灌注時接受了自體間充質(zhì)干細(xì)胞，兩周后再次接受了自體MSC，以代替抗IL-2受體抗體。這種免疫抑制的誘導(dǎo)與移植后第一個月更快的器官再生、較低的細(xì)胞排斥率（7.6%vs. 對照組的21.6%）及其在6個月隨訪中的溫和過程有關(guān)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植后對原發(fā)性腎小球腎炎的免疫調(diào)節(jié)

炎癥性腎小球病構(gòu)成了間充質(zhì)干細(xì)胞潛在臨床應(yīng)用的另一個領(lǐng)域。少數(shù)進(jìn)行的實驗研究表明它們對這些疾病的進(jìn)程有益。例如，在膜增殖性腎小球腎炎的動物模型中，靜脈輸注同種異體胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞可降低腎小球促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減少單核細(xì)胞浸潤、系膜增生、結(jié)締組織基質(zhì)的合成和蛋白尿。

來自意大利的兩份病例報告描述了間充質(zhì)干細(xì)胞在人類患者原發(fā)性腎小球腎炎中的應(yīng)用。

在第一個案例中，一名13歲男孩在移植后的第二天經(jīng)歷了腎移植物中局灶節(jié)段性腎小球硬化癥的復(fù)發(fā)。用利妥昔單抗加強免疫抑制治療并沒有帶來緩解，患者每周接受一次血漿置換，這只是暫時減少了蛋白尿量。因此，移植后第 7個月，患者接受了兩次靜脈輸注異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（1×10⁶細(xì)胞/kg體重），再過3個月和7個月后重復(fù)。在第一次輸注后的22個月隨訪中，蛋白尿保持穩(wěn)定，無需進(jìn)行血漿置換，血漿表皮GF和TGFα濃度降低，血清肌酐在0.9mg/dL左右振蕩。

第二種情況，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（1.5×10^6-73歲pANCA陽性急進(jìn)性腎小球腎炎患者靜脈注射類固醇和環(huán)磷酰胺治療無效，因嚴(yán)重口腔念珠菌病停用利妥昔單抗。間充質(zhì)干細(xì)胞給藥7天后，血清肌酐從7.8降至2.2mg/dL，伴有尿沉渣正常化、pANCA滴度顯著降低、血清細(xì)胞因子濃度降低以及調(diào)節(jié)血液中的T細(xì)胞。MSC輸注在8個月后重復(fù)，由于疾病復(fù)發(fā)的效率相似（血清肌酐1.9mg/dL），在接下來的11個月觀察中，患者狀況良好，不需要任何治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植后對狼瘡性腎炎的免疫調(diào)節(jié)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)疾病，大約60%的病例涉及腎臟。由于標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制治療在嚴(yán)重增殖性狼瘡腎炎患者中大多不足，因此基于細(xì)胞的治療因其免疫調(diào)節(jié)特性而成為一種有前途的替代方案。迄今為止，已經(jīng)進(jìn)行了許多關(guān)于在狼瘡腎炎治療中使用MSC移植的臨床前研究，在蛋白尿和腎組織病理學(xué)方面給出了大多數(shù)積極的結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞的療法越來越多地用于中國狼瘡性腎炎患者，并且在臨床緩解或血液Treg/Th17平衡方面通常具有良好的結(jié)果。然而，仍然缺乏隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。

2017年，鄧等人提出了一項隨機臨床研究，比較標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療共同給藥人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（共兩次靜脈注射2×108個細(xì)胞） 。主要終點是腎炎的緩解（部分和完全緩解），定義為在12個月的隨訪中血清肌酐、尿紅細(xì)胞和蛋白尿的特定值。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療組75%的患者和安慰劑組83%的患者出現(xiàn)緩解。蛋白尿的減少是相當(dāng)?shù)模?/strong>兩組之間的血清肌酐水平?jīng)]有顯著差異。在次要終點（臨床癥狀評分、補體濃度、抗dsDNA抗體和ANA滴度、死亡和開始永久性透析或腎移植）方面，也沒有觀察到顯著差異，試驗提前終止。

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞在狼瘡性腎炎中的應(yīng)用的最新報告來自西班牙，并表明細(xì)胞在最嚴(yán)重的情況下的功效。3名表現(xiàn)出IV級活動性增殖性狼瘡腎炎的患者接受了異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（9×107細(xì)胞靜脈內(nèi)輸注）在疾病惡化。間充質(zhì)干細(xì)胞輸注一周后，在所有患者中觀察到蛋白尿顯著減少，并在整個9個月的隨訪過程中保持不變。注意到兩名患者的完全臨床癥狀緩解和第三名患者的疾病輕度活動部分緩解，并要求在此類患者中進(jìn)行隨機對照試驗。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病腎病的潛力

糖尿病腎損傷（DN）是糖尿病慢性微血管副反應(yīng)之一，由此導(dǎo)致腎小球的硬化（腎臟纖維化）。已成為末期腎衰竭的主要原因，死亡率風(fēng)險較高，威脅患者的生命健康。

腎小球微炎癥參與了糖尿病腎病的發(fā)病機制，盡管它不是標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療的目標(biāo)，因為其強度小且此類治療可能出現(xiàn)代謝并發(fā)癥。

近年來研究表明干細(xì)胞療法對腎小球損傷和腎小管間質(zhì)病變部位具有積極修復(fù)的作用，干細(xì)胞因具有減輕炎癥反應(yīng)、再生胰島β細(xì)胞/腎細(xì)胞、修復(fù)腎損傷部位和控制血糖等作用而被科學(xué)家廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病的研究中。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病的積極修復(fù)作用

1.向腎組織細(xì)胞分化：干細(xì)胞有高度的自我復(fù)制能力，具有較強的可塑性，特定微環(huán)境下能多向分化。

2.調(diào)節(jié)炎細(xì)胞浸潤：慢性炎癥在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，而間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過改善全身和腎臟局部炎癥來延緩糖尿病腎病的進(jìn)展

3.抗纖維化：糖尿病腎損傷中腎臟的纖維化與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中腎細(xì)胞表型的促纖維化改變有關(guān)。干細(xì)胞降低促纖維化分子的表達(dá)水平，使得I型膠原蛋白和纖連蛋白表達(dá)明減少，細(xì)胞外基質(zhì)沉積減少，顯著改善腎臟纖維化。

2019年，共有2項干細(xì)胞療法修復(fù)糖尿病腎損傷的臨床備案項目通過國家的審核，《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病》、《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病腎病的多中心臨床研究》均已進(jìn)入了臨床試驗階段。

結(jié)論

所發(fā)表的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞在腎臟疾病中的應(yīng)用的綜述顯示了 AKI、腎移植和糖尿病或狼瘡腎病領(lǐng)域?qū)嶒炑芯康淖畲筮M(jìn)展。表2）。

大多數(shù)結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的因子在低度炎癥環(huán)境（如糖尿病腎小球病）或預(yù)防/減輕發(fā)展中的炎癥損傷（如預(yù)處理預(yù)期的缺血性AKI、缺血性或中毒性腎小管損傷的早期治療或在腎移植物植入之前/同時給藥）。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組在已確定的腎臟炎癥或損傷環(huán)境中的功效（如IRI后給藥）似乎不太一致。

近年來，越來越多的研究成果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在多種腎臟疾病的治療發(fā)揮了作用，這也為腎臟疾病的治療打開了全新的思路。未來，隨著臨床研究的進(jìn)一步開展，干細(xì)胞有望成為腎臟疾病的臨床新選擇。

參考資料：Bochon B, Kozubska M, Suryga?a G, Witkowska A, Ku?niewicz R, Grzeszczak W, Wystrychowski G. Mesenchymal Stem Cells-Potential Applications in Kidney Diseases. Int J Mol Sci. 2019 May 18;20(10):2462. doi: 10.3390/ijms20102462. PMID: 31109047; PMCID: PMC6566143.

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