近年來，干細(xì)胞基礎(chǔ)科研和臨床研究持續(xù)快速發(fā)展，間充質(zhì)干細(xì)胞藥品自從2017年正式開始受理并默示臨床試驗許可以來，我國按照藥品申報注冊的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)產(chǎn)品表現(xiàn)出了突飛猛進(jìn)的發(fā)展趨勢。

目前我國申報臨床試驗的間充質(zhì)干細(xì)胞藥物中絕大部分是利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)控能力以針對炎癥相關(guān)或自身免疫系統(tǒng)相關(guān)等疾病進(jìn)行，其中位于前三的疾病分別是：膝關(guān)節(jié)炎（7項）、間質(zhì)性肺病（主要是特發(fā)性肺纖維化）（5項）、移植物抗宿主病（GVHD）（4項）。

2023年度干細(xì)胞藥物申報或迎來更大爆發(fā)！

藥監(jiān)局藥品審評中心生物制品部 | 對我國間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品臨床審評的5點考慮！

那么作為主管部門，國家藥監(jiān)局藥品審評中心相關(guān)工作人員對我國間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品臨床審評有哪些方面的考慮呢？

國家藥監(jiān)局藥品審評中心生物制品臨床部部長高晨燕和團(tuán)隊（王晶、黃云虹、高晨燕）從評審角度，提出了以下五方面的考慮，建議從事和關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞藥品上市相關(guān)工作的人士仔細(xì)研讀！

01

立題依據(jù) 

在開展MSCs 治療的臨床研究前，立題依據(jù)是需考慮的首要問題。 

從產(chǎn)品自身角度，立題依據(jù)的闡述一般包括該產(chǎn)品的設(shè)計原理、治療的作用機(jī)制等， 雖然干細(xì)胞治療的基礎(chǔ)研究在近10余年得到飛躍性的發(fā)展，但是對于干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用機(jī)制研究仍然有所欠缺，特別是在利用干細(xì)胞在靶器官的分化定植特性以及分泌調(diào)節(jié)功能作為治療作用機(jī)制時。

由于人體試驗相關(guān)項目檢測的局限性，盡量在臨床前使用試驗藥品針對擬申請適應(yīng)證開展動物實驗對治療機(jī)制進(jìn)行研究和論證，如果僅依靠他人已報道的MSCs表現(xiàn)出來的這些特性作為支持性證據(jù)可能是不夠的。 

盡管人體試驗不可避免地存在檢測和取材的倫理限制，在臨床試驗過程中可能很難實現(xiàn)干細(xì)胞治療機(jī)制的直接驗證，但可根據(jù)藥理毒理研究結(jié)果的提示，在不損害受試者權(quán)益的前提下，鼓勵對干細(xì)胞治療的機(jī)制展開探索性研究。

這些研究和探索很可能為我國干細(xì)胞治療的臨床研究和應(yīng)用積累非常寶貴的經(jīng)驗，促進(jìn)干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用更加穩(wěn)健地發(fā)展。

 從該產(chǎn)品的臨床定位和開發(fā)前景角度來說，立題依據(jù)的闡述還需要對所申請適應(yīng)證的現(xiàn)有治療手段進(jìn)行總結(jié)，明確臨床需求，并在對同類產(chǎn)品的研究應(yīng)用發(fā)展了解的基礎(chǔ)上，提出本品的治療特點或優(yōu)勢。

02

適應(yīng)證的選擇和限定

對于適應(yīng)證的選擇應(yīng)基于產(chǎn)品治療原理及臨床治療現(xiàn)狀，出于安全性和自身產(chǎn)品臨床定位的考慮，選擇合適的適應(yīng)證。

對于適應(yīng)證修改較大的通常發(fā)生早年間的臨床試驗申請，有些品種是經(jīng)過審評及專家咨詢會后，申請人接受縮小申請適應(yīng)證的范圍后獲批。

近年來的申請對適應(yīng)證的考慮較早年時的申請更為成熟，因而審評意見主要集中在對入排標(biāo)準(zhǔn)中的一些具體要求進(jìn)行優(yōu)化， 比如考慮非臨床研究中動物實驗出現(xiàn)的肺栓塞不良事件，對入組人群的肺臟功能進(jìn)行限制。

03

用藥方案

在臨床試驗方案中，還需關(guān)注用藥方案的設(shè)計。

這里所指的用藥方案包括給藥方式、給藥劑量、給藥間隔和給藥次數(shù)等。

MSCs 治療藥物的給藥方式主要包括局部給藥和靜脈全身給藥，局部給藥往往涉及臨床操作的安全性和可行性問題，而靜脈全身給藥雖然操作較為簡便，但是存在靜脈輸注時所需較大的細(xì)胞量可能引發(fā)的安全性問題，例如：用于肺栓塞治療，以及靜脈輸注后干細(xì)胞能否有足夠的量隨血液運輸?shù)桨衅鞴偌斑\輸至靶器官后能否定植等療效相關(guān)問題。

給藥劑量、給藥間隔、給藥次數(shù)的設(shè)計，最好有本品非臨床的藥理毒性學(xué)動物實驗的探索驗證，為臨床試驗方案的設(shè)計提供依據(jù)，再參考其他在研或已上市同類藥物的給藥方案，最后對擬申請用藥方案的必要性、合理性和可行性進(jìn)行充分考慮，

04

受試者保護(hù)和風(fēng)險控制

對于早期注冊臨床試驗而言，受試者對產(chǎn)品的耐受性和安全性評價是首要目標(biāo)。

因此，在這個階段的風(fēng)險控制顯得尤為重要， 其中最主要的風(fēng)險控制計劃內(nèi)容是對該產(chǎn)品臨床使用時/ 使用后的已知風(fēng)險和潛在風(fēng)險進(jìn)行告知/ 預(yù)測，區(qū)分風(fēng)險程度，并針對性地提出預(yù)防和控制措施。

除了在臨床前的藥理毒理學(xué)研究中做充分的探索，并關(guān)注使用供試品和臨床試驗擬使用的試驗藥物之間的一致性或可比性之外，同類產(chǎn)品的臨床應(yīng)用經(jīng)驗也可以作為制定風(fēng)險控制計劃的依據(jù)。

值得注意的是，考慮到干細(xì)胞治療的特殊性，在臨床試驗中需設(shè)計相對較長的安全性隨訪，關(guān)注腫瘤形成等風(fēng)險。

嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗方案對于控制試驗過程中的風(fēng)險同樣重要，如受試者入排標(biāo)準(zhǔn)的篩查、劑量爬坡過程中注意入組間隔、安全觀察期、劑量限制性毒性(DLT)定義、停止標(biāo)準(zhǔn)等。

05

研發(fā)和注冊策略

干細(xì)胞治療由于其特性具有較低的免疫原性，以及治療原理主要依靠修復(fù)補償調(diào)節(jié)等作用而非直接殺傷，其臨床應(yīng)用的安全性較其他產(chǎn)品可能較高(如自體干細(xì)胞的應(yīng)用)。

這就使得其以探索安全性為主要目的早期臨床試驗，特別是不以治愈為目的的非危及生命疾病的臨床研究，進(jìn)行得可能相對較順利。

盡管如此，仍需謹(jǐn)慎評估并科學(xué)制定后續(xù)的研究方案， 在計劃時，需注意對在研藥物的現(xiàn)有研究進(jìn)行充分客觀的評估，為下一階段的研究計劃提供充分合理的依據(jù)。

這就需要申辦方和研究者嚴(yán)格按照批件要求開展臨床研究，并在踏實做好探索性臨床研究的基礎(chǔ)上，合理設(shè)計下一步研發(fā)和注冊計劃，審慎選擇可充分體現(xiàn)藥品安全性和有效性的指標(biāo)并客觀評價，科學(xué)合理地對申報產(chǎn)品的研發(fā)計劃和注冊策略做出規(guī)劃。

來源：細(xì)胞plus