非酒精性脂肪性肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）是一種肝臟疾病，其特點是肝臟細胞中脂肪的異常積累，這種積累不是由酒精消費引起的。
非酒精性脂肪肝是代謝綜合征的一部分，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關。它可以從簡單的肝脂肪變發展到非酒精性脂肪性肝炎，后者可能導致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。
隨著肥胖及其相關代謝綜合征全球化的流行趨勢，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）已成為一種普遍存在的疾病，且目前尚無專門針對此疾病的特效藥物。
近年來，間充質干細胞（MSC）利用干細胞的再生和修復能力在治療脂肪肝方面嶄露頭角。在全球研究中引起了相當大的關注。
在本綜述中，主要總結了間充質干細胞在非酒精性脂肪肝病治療中的4大作用機制。
介紹
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一種全球性慢性肝病。患病率的上升與肥胖、2型糖尿病 (T2DM)、胰島素抵抗 (IR)、心血管疾病 (CVD) 和高血壓的上升趨勢密切相關。
在過去的二十年里，許多臨床試驗已經研究了非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 藥物開發的靶點。然而，由于該疾病固有的異質性及其發病機制的復雜性，很少有藥物獲得臨床干預批準。因此，尋找新的治療手段成為迫切需求。
間充質干細胞常見于各種組織，具有高度自我更新、優異的生物相容性和低免疫原性的內在能力。這些特性使間充質干細胞及其分泌因子成為各種疾病的創新治療手段。
目前正在進行大量研究，探索間充質干細胞作為非酒精性脂肪性肝病治療方法的潛力。初步研究強調了其在減輕肝損傷、改善肝功能和誘導肝再生方面的潛在功效，為肝衰竭患者提供一條新的途徑。
間充質干細胞治療非酒精性脂肪性肝病的4大作用機制
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是導致慢性肝病的主要原因，導致大量發病率和死亡率。目前，NAFLD不僅代表著全球日益嚴重的問題，而且由于缺乏獲批藥物，還意味著大量未滿足的醫療需求。
間充質干細胞的特點是增殖迅速、免疫原性最小和致瘤性低。它們具有自我更新和多分化能力，主要通過分泌營養因子、細胞因子和趨化因子提供免疫調節和組織修復功能。由于這些有益的生物學特性，間充質干細胞及其衍生物成為治療各種疾病（包括NAFLD）的最有希望的細胞療法（圖?1）。
機制一：間充質干細胞改善患者的葡萄糖和脂質代謝
肝臟胰島素抵抗（IR）以及葡萄糖和脂質代謝異常是NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）病理生理特征的核心。【1】探索了多種治療措施：
- 其中間充質干細胞（MSCs）及其分泌因子因其能夠減輕高脂飲食對肝臟健康的有害影響而受到關注。并解決了NAFLD模型和棕櫚酸誘導的肝細胞中的脂肪變性、肝功能障礙和代謝失衡等問題【2-6】。
- 此外，來自臍帶間充質干細胞的外泌體miR-627-5p可促進葡萄糖和脂質代謝，從而減輕非酒精性脂肪肝病中的肝損傷。這種保護機制通過抑制肥胖相關基因的表達來發揮作用【7】。
- 另一方面，脂肪干細胞 (ADSC) 移植已顯示出在逆轉病理性肝臟變化、減少脂質積累和恢復NAFLD模型中的肝功能方面的前景【8.9】。
- 同時，富含miR-223-3p的ADSC衍生細胞外囊泡 (ADSC-EVs) 已被證明可以通過靶向E2F1基因來抑制脂質積累，這表明這是一種減緩NAFLD進展的潛在策略【10】。
E2F1是細胞周期相關轉錄因子家族的成員之一，它在細胞周期的調控、DNA復制、細胞分化、增殖和凋亡等過程中發揮著重要作用。
機制二：間充質干細胞的抗炎作用
IL-6是指白細胞介素-6，Sirt1蛋白全稱沉默信息調節因子2相關酶1（Sirtuin 1），HO-1是指血紅素加氧酶-1
最近針對非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠的研究表明，間充質干細胞和間充質干細胞外泌體可顯著減少肝小葉炎癥細胞浸潤【11.12】。同樣，脂肪間充質干細胞移植已顯示出對NAFLD的巨大益處，顯著降低了腫瘤壞死因子 (TNF)-α和IL-6等關鍵促炎標志物的表達水平【9】。
- 間充質干細胞和間充質干細胞條件培養基(MSC-CM)已證明能有效中和2型糖尿病/非酒精性脂肪性肝病中的炎癥和細胞凋亡，其保護作用歸因于Sirt1蛋白【13.14】。
- 此外，干細胞移植可降低血漿炎性細胞因子和低密度脂蛋白水平，同時增加Sirt1和HO-1的表達，這有助于緩解NAFLD進展【15】。
在優化治療策略的過程中，將抗氧化劑治療與間充質干細胞輸送相結合是一種很有前途的治療肝臟炎癥的方法，并為肥胖、糖尿病前期和相關并發癥（如 NAFLD）帶來的挑戰提供了全面的解決方案【17】。
機制三：干預可調節非酒精性脂肪性肝病中的氧化應激和內質網應激
ROS是指活性氧物種，ER應激是指內質網應激
在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，ROS生成增加會導致細胞蛋白質和DNA受損，持續的氧化應激隨后導致細胞損傷和凋亡。同時，脂肪酸的積累會誘導ER應激，從而干擾蛋白質折疊，并隨著時間的推移損害肝功能。重要的是，干細胞療法在這些方面提供了顯著的益處。
- 在對NAFLD大鼠和棕櫚酸誘導的HepG2細胞的研究中，間充質干細胞治療通過SERC調節調整了細胞內鈣平衡，從而減少了ER應激并增強了代謝功能【17】。
- 脂肪間充質干細胞移植還能通過緩解NAFLD中的脂質代謝異常和氧化應激提供了雙重益處【9】。
- 涉及骨髓間充質干細胞（BMSC）植入的糖尿病相關NAFLD的體內和體外研究均揭示了顯著的線粒體轉移。受體脂肪變性細胞表現出OXPHOS活性、ATP產生和膜電位增加，以及ROS水平降低【18】。
- 此外，使用間充質干細胞條件培養基（MSC-CM）進行干預已顯示通過SIRT1介導的T2DM/NAFLD作用增強抗氧化能力并改善線粒體功能【19】。
- 同樣，使用間充質干細胞外泌體治療可通過miR-24-3p靶向KEAP-1顯著降低NAFLD中的ROS和氧化應激【6】。
機制四：間充質干細胞是非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的潛在解決方案
纖維化在非酒精性脂肪性肝病的發病機制中起著至關重要的作用。長期的肝損傷，特別是由于過度脂肪堆積造成的肝損傷，會觸發產生膠原蛋白的特殊星狀細胞的激活，從而導致纖維化。新興臨床研究一直強調 間充質干細胞在改善非酒精性脂肪性肝病肝纖維化方面的治療潛力。
- 在【11.17】兩項臨床研究顯示間充質干細胞療法已顯著改善NASH，膠原蛋白含量降低了近50%。其他研究結果也支持了這一證據，強調了間充質干細胞移植的治療益處【20.21】。
- 此外，脂肪間充質干細胞外泌體（ADSC-EVs）和脂肪間充質干細胞（ADSCs）都代表了緩解NASH的綜合策略。具體而言，研究發現，ADSC-EVs通過遞送抗纖維化miR-223-3p來減緩NAFLD進展，從而降低E2F1表達【22】。
討論
在非酒精性脂肪性肝病治療中，間充質干細胞因其獨特的細胞特性和已證實的療效而成為一種有前途的治療途徑。它們可用于解決一系列病理挑戰，包括血糖-脂質代謝、炎癥、氧化應激、內質網應激和纖維化。新興研究一直強調間充質干細胞在抑制非酒精性脂肪性肝病進展方面的潛力。重要的是，這些機制在生物學上并不是孤立的，而是表現出交叉和互補的機制，從而增強了彼此的作用。
例如，
- 間充質干細胞干預可以直接減輕血糖脂質代謝中的脂肪堆積，從而減少肝臟炎癥反應。炎癥的減少進一步導致氧化應激的抑制。
- 間充質干細胞的內在抗氧化能力可以提供額外的抗氧化能力，并有助于緩解過度蛋白質積累引起的內質網應激，從而促進肝細胞的功能平衡。
- 間充質干細胞還可以通過影響炎癥和血糖-脂質代謝間接抑制HSC的活化，從而防止纖維化的發生。
因此，間充質干細胞的多方面機制可能會產生協同作用，為非酒精性脂肪性肝病患者創造一種全面的、多層次的治療方法。
面臨的挑戰
盡管間充質干細胞在治療非酒精性脂肪性肝病方面前景廣闊，但實際應用仍面臨一系列挑戰和限制。
- 間充質干細胞的治療特性與其來源的差異至關重要，但目前還缺乏對其在治療非酒精性脂肪性肝病方面的療效進行比較的綜合研究。這種多樣性需要仔細研究以選擇最佳來源。
- 在低氧張力、流體壓力應激和注射后與全血成分相互作用等具有挑戰性的條件下，間充質干細胞的存活和歸巢能力會受到影響。這一過程因目標部位的缺氧、氧化應激和炎癥而變得更加復雜。
- 考慮間充質干細胞的注射頻率、劑量和治療效果之間的關系對于維持長期療效至關重要。
- 確定間充質干細胞單獨治療或聯合治療是否會產生不良影響對于其在非酒精性脂肪性肝病治療中的適當應用至關重要。
結論
總之，干細胞通過改變潛在的分子通路（包括糖脂代謝、炎癥、氧化應激、內質網應激和纖維化）為 非酒精性脂肪性肝病提供了有希望的治療方向。通過徹底了解它們的作用機制并將其與其他治療方式相結合，可以開發出更有效、更安全的治療策略。隨著我們在這一研究領域的進步，我們必須持續監測干細胞在臨床試驗中的結果，確保不僅在實驗室環境中而且在現實世界的臨床環境中都能取得積極成果。
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