近年來，基于干細胞移植已成為治療糖尿病的一種有前途的策略，它具有許多好處。與胚胎干細胞不同，間充質干細胞 (MSC) 在治療糖尿病時與致瘤風險或倫理問題無關。

由于其易于獲取和廣泛使用，間充質干細胞移植是一種有吸引力的選擇；具有低免疫原性、自我更新能力、多向分化潛力、分泌多種細胞因子等生物學特性。它不會引起任何道德問題。

不同于1型糖尿病的胰島功能的絕對受損，胰島素絕對缺乏，2型糖尿病患者以進行性和不可避免的β細胞減少和功能障礙為特征并出現胰島素抵抗，是目前我國主要的糖尿病臨床類型。

目前II型糖尿病的控制方法主要有生活方式干預、口服降糖藥和注射胰島素等。這些傳統的治療方法往往無法阻止糖尿病的進展，其副作用對患者的日常生活產生負面影響。

近年來有高度分化能力的干細胞和干細胞療法進入了醫生和科研人員的視野，并在2型糖尿病治療領域發展迅速。其中胎兒胎盤和臍帶來源的間充質干細胞（PD-MSC/hUC-MSC）比其他常見的間充質干細胞類型具有更大的分化潛能，是目前2型糖尿病治療中應用最多的細胞。

干細胞治療2型糖尿病患者91例，顯著減少患者胰島素需求

今天我們主要來看一則國內中國人民解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科在2022年5月3日發表在行業期刊《干細胞研究與治療》上的一篇關于《臍帶間充質干細胞治療中國成人2型糖尿病的療效和安全性》的一項單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的II期臨床試驗。

這項前瞻性、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗于2015年10月至2018年12月在中國人民解放軍總醫院第一醫學中心（北京）進行。（標識符：NCT02302599）。

方法：符合條件的患者隨機分配接受臍帶間充質干細胞（UC-MSCs(100mL)）或等體積、等外觀的安慰劑(含3%人血白蛋白的生理鹽水和0.5mL多種維生素組成的UC-MSCs混懸液)在肘關節靜脈輸注3次，間隔4周，觀察24h后出院，未出現任何不良事件。本研究采用4代UC-MSC，每次回輸總量為1×10⁶/kg。出院后患者每12周隨訪1次，共隨訪48周。

研究人群

2015年10月至2018年12月期間，183名患者接受了資格篩選，最終招募了91名患者。（如圖1）

• 入選受試者被隨機分配接受 UC-MSCs 移植（n=45）或安慰劑（n=46）。
• 共有73名（86.8%）患者完成了試驗，其中UC-MSCs組37名（82.2%）患者，安慰劑組36名（78.3%）患者。

效果評估

與安慰劑組相比，UC-MSCs組有更多患者達到主要終點。治療后48周，UC-MSCs組有20%的患者達到 HbA1c<7.0%和每日胰島素減少≥50%的目標，而安慰劑組這一比例為 4.55% ( p<0.05，圖2)。

兩組在第9、20、32和48周時的每日胰島素需求與各自的基線值相比均逐漸下降（?與基線相比，兩組均p < 0.01）。但是，UC-MSCs組患者的胰島素需求在第 9、20、32 和48周時仍低于安慰劑組（圖3A）。

• 在同一時間點，兩組的總胰島素劑量呈現出相似的模式（圖3B）。
• UC-MSCs組胰島素減少百分比在9、20、32和48周時均顯著高于安慰劑組 (圖3C)。
• 總體而言，13.5% (5/37) 的患者在UC-MSCs移植后8-24周 (12±7.6 周) 時不再使用胰島素，并在37.2±15.2 周內保持無胰島素狀態且未重復使用。安慰劑組中沒有患者變得不再使用胰島素。

UC-MSCs移植后HbA1c水平下降，最大下降幅度出現在治療后9周，隨訪20、32和48周時略有上升，但仍低于基線值。安慰劑組的HbA1c水平則在第9周時略有下降，然后逐漸升高至相對較高的水平。

• UC-MSCs組的HbA1c水平在隨訪期間的同一時間點低于安慰劑組（圖4D）。
• 48周時，UC-MSCs組的HbA1c水平下降了1.31%，而對照組僅下降了0.63%。與安慰劑組相比，UC-MSCs組有更多的參與者在9、20、32 和48周時達到目標HbA1c水平 (< 7.0%)（圖4E）。

這些結果表明UC-MSCs移植在2型糖尿病中的治療潛力。

空腹C肽水平降低可能是糖尿病疾病進展的一個信號，提示需要更積極的治療和管理措施。

UC-MSCs組的空腹C肽水平在治療后沒有顯著變化，安慰劑組的空腹C肽水平降低。（圖5A）

• UC-MSCs組中胰高血糖素刺激的C肽水平倍數變化在9周時增加，并在20和48周時逐漸降低。而安慰劑組C肽水平變化倍數逐漸下降。（圖5B）
• UC-MSCs組的AUCC-pep在9周和20周時增加，在48周時略有下降，安慰劑組則是逐漸下降。（圖5C）

安全性評估

UC-MSCs組有2名患者退出試驗。但與UC-MSCs治療無關。

討論

這項前瞻性、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗表明，與安慰劑組相比，肘關節靜脈輸注 UC-MSCs可使48周時達到目標HbA1c水平<7.0%的患者比例更高，每日胰島素減少量≥50%。

UC-MSCs治療減少了每日胰島素需求，降低了HbA1c水平，并改善了胰島素抵抗，且這種改善具有時間依賴性。沒有發生與UC-MSCs移植相關的重大不良事件。

并且UC-MSCs 在多種疾病中的治療效果已被報道，且未報告明顯不良反應。在我們的研究中，一名患者因長期未控制的高血壓和高脂血癥而患上腦梗塞，這與UC-MSCs輸注無關，并且未發現與細胞相關的免疫反應或腫瘤形成。安全性評估表明，通過靜脈輸注UC-MSCs對2型糖尿病患者耐受性良好。需要進一步觀察可能的移植并發癥。

本研究為單中心試驗，招募了少量中國患者。入組受試者的年齡、2型糖尿病病程、胰島β細胞功能狀況和胰島素抵抗情況高度異質性。因此，結果不能推廣到所有2型糖尿病患者。由于我們的患者隨訪時間較短，需要長期隨訪來驗證目前的發現。未來需要進行有良好對照、病例數更多的研究來明確靜脈輸注UC-MSCs 治療2型糖尿病的有效性和安全性。

結論

這項前瞻性、單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，通過靜脈輸注UC-MSCs是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求并減輕2型糖尿病患者的胰島素抵抗。UC-MSCs移植可能是2型糖尿病的潛在治療選擇。

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Zang, L., Li, Y., Hao, H. et al. Efficacy and safety of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in Chinese adults with type 2 diabetes: a single-center, double-blinded, randomized, placebo-controlled phase II trial. Stem Cell Res Ther 13, 180 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-02848-6

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