1型糖尿病（T1DM）是自身免疫攻擊胰島β細(xì)胞所致，胰島素缺乏，血糖居高不下。現(xiàn)行治療方案包括胰島素注射、免疫抑制劑聯(lián)合耐受性疫苗接種、免疫調(diào)節(jié)劑與β細(xì)胞增強藥物、細(xì)胞因子或基因治療，異體胰島移植亦占一席。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植被視為有望實現(xiàn)永久性治愈的新策略。

MSCs在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，具備易于獲取、增殖能力強、分化潛能高、致瘤風(fēng)險低、免疫原性弱等優(yōu)勢。然而，針對T1DM的MSCs臨床試驗仍為數(shù)不多。

11項臨床試驗證實：間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病-護(hù)胰島、調(diào)免疫、降糖需

2026年2月28日，《糖尿病與代謝紊亂雜志》在線發(fā)表一項系統(tǒng)綜述[1]，全面梳理2015年至2024年間MSCs治療T1DM的臨床試驗。經(jīng)嚴(yán)格篩選，11篇符合預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)的原創(chuàng)研究被納入最終分析。該綜述表明，MSCs治療是T1DM可接受的治療選擇，安全性良好；MSCs有助于維持β細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，進(jìn)而降低胰島素需求。

研究方法及過程

本研究嚴(yán)格遵循PRISMA（系統(tǒng)評價和薈萃分析的首選報告項目）與MOOSE（流行病學(xué)觀察性研究的薈萃分析）指南。研究團隊制定詳細(xì)檢索策略，采用MeSH標(biāo)準(zhǔn)化關(guān)鍵詞，在PubMed和Google Scholar數(shù)據(jù)庫中系統(tǒng)檢索2015—2024年發(fā)表的文獻(xiàn)，關(guān)鍵詞組合涵蓋“1型糖尿病”“間充質(zhì)干細(xì)胞”“臨床試驗”等維度。同時，手工檢索入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)列表，以最大限度查全相關(guān)研究。

文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取由兩名審稿人（SA、MAK）獨立完成。兩人分別對初檢獲得的129篇文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)題與摘要審閱，依照預(yù)先設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選：納入標(biāo)準(zhǔn)為關(guān)于MSCs治療T1DM的英文原創(chuàng)臨床試驗、可獲取全文；排除綜述、病例報告、會議摘要等。遇分歧時，由第三名研究者（DD）參與討論并達(dá)成共識。

最終，排除118篇無關(guān)文獻(xiàn)后，對剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文審查，確定最終11項研究納入系統(tǒng)評價（圖1）。

研究結(jié)果

1、研究的區(qū)域分布與參與者特征

納入的研究覆蓋了多個地理區(qū)域，主要集中于亞洲和中東地區(qū)（如伊朗、中國、印度、約旦），此外南美洲（巴西）、北美洲（美國）和歐洲（瑞典）也有相關(guān)報道。參與者年齡范圍從4歲至43歲不等，平均年齡介于10至55歲之間，多數(shù)為青年至中年人群，且干預(yù)組與對照組的平均年齡基本相當(dāng)。

性別分布上，大多數(shù)隊列中男性人數(shù)較多。疾病病程差異顯著：約45%的試驗納入慢性病患者（平均病程2.9至12年），另45%的研究納入病程不足一年的短期患者，少數(shù)研究（約10%）涉及病程不足兩年的患者（表1）。

2、間充質(zhì)干細(xì)胞移植方案的特征

干細(xì)胞來源多樣，45%的試驗使用骨髓來源MSC，18%使用脂肪來源MSC，18%使用臍帶血MSC，另有少數(shù)研究采用臍帶血或兩種細(xì)胞共移植。移植途徑以靜脈輸注最為常見（54%），其次為門靜脈、胸腺、皮下注射或胰動脈注射，少數(shù)采用陰莖海綿體注射（表2）。

細(xì)胞劑量方面，約54%的試驗使用1-1.1×10?/kg，部分研究（18%）使用2.5-2.75×10?/kg，其他劑量較少見（表2）。

移植次數(shù)方面，27%的研究采用單次輸注，27%采用重復(fù)注射，但多數(shù)研究（45%）未報告注射次數(shù)，注射間隔也大多未明確描述。免疫抑制方案僅在個別試驗中應(yīng)用，大多數(shù)研究未使用免疫抑制。共輸注其他細(xì)胞的情況較少（約36%）（表2）。

3、臨床療效評估：血糖控制與β細(xì)胞功能

在血糖控制方面，91%的研究觀察到MSC治療后HbA1c水平降低，表明長期血糖控制得到改善；54%的試驗報告空腹血糖下降，降幅約20mg/dL至130mg/dL以上。C肽水平作為反映β細(xì)胞功能的指標(biāo)，約73%的研究顯示治療后C肽水平略有升高，提示β細(xì)胞活性改善或維持。這些結(jié)果一致支持MSC治療對1型糖尿病患者的血糖代謝具有積極影響。

4、安全性與不良事件

MSC移植總體耐受性良好，約54%的研究未報告任何不良反應(yīng)。出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為輕中度，包括短暫發(fā)熱、頭痛、輕微感染、注射部位反應(yīng)及暫時性實驗室異常（如淋巴細(xì)胞計數(shù)升高、高鉀血癥）。

罕見嚴(yán)重不良事件，僅個別研究報道低血糖或嗅覺改變。免疫排斥反應(yīng)評估方法各異（如抗GAD抗體、T細(xì)胞增殖等），但所有研究均顯示MSC治療與極低的免疫排斥相關(guān)。尤為重要的是，所有研究在隨訪期內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)腫瘤形成或惡性轉(zhuǎn)化的證據(jù)，證實了MSC治療的安全性。

討論

基于1型糖尿病的病理特征，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療的科學(xué)依據(jù)和核心優(yōu)勢是什么？

T1DM的根本病理是β細(xì)胞數(shù)量減少。傳統(tǒng)胰島素治療雖能維持生命，卻存在低血糖風(fēng)險、血糖控制欠精確及沉重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，亟需更根本的策略。MSCs之所以成為研究焦點，源于其多重治療機制。

首先，MSCs具備分化潛能，為直接替代受損的β細(xì)胞提供了理論可能。但更重要的是其旁分泌作用：它們能分泌生長因子、細(xì)胞因子和外泌體，這些生物活性物質(zhì)能夠促進(jìn)受損組織的修復(fù)、誘導(dǎo)血管生成、抑制細(xì)胞凋亡，并發(fā)揮關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)功能。MSCs能夠遷移至炎癥部位，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成，從而抑制攻擊胰島的自身免疫反應(yīng)，從根源上保護(hù)或保留殘存的β細(xì)胞功能。

此外，討論特別指出，與某些類型的干細(xì)胞不同，現(xiàn)有證據(jù)表明MSCs在臨床應(yīng)用中沒有腫瘤形成的風(fēng)險，并且已在眾多臨床試驗中展現(xiàn)出良好的安全性，這構(gòu)成了其作為治療新策略的核心優(yōu)勢。

在移植策略上，自體移植與異體移植各有什么利弊？為何在沒有免疫抑制的情況下異體移植也能成功？

回答：討論詳細(xì)對比了兩種移植模式。異基因移植（AlSCT） 理論上能提供一個全新的、不攻擊β細(xì)胞的免疫系統(tǒng)，但其臨床應(yīng)用面臨巨大挑戰(zhàn)：需要嚴(yán)格的HLA配型、長期的免疫抑制治療，且移植排斥和感染風(fēng)險高。

相比之下，自體干細(xì)胞移植（ASCT） 使用患者自身的細(xì)胞，從根本上規(guī)避了初始的移植排斥反應(yīng)，因此通常不需要免疫抑制。然而，其缺點是移植的細(xì)胞仍可能再次成為自身免疫攻擊的目標(biāo)，可能需要定期重復(fù)移植以維持療效。

本綜述的數(shù)據(jù)顯示，在納入的研究中，自體移植占比更高（54.54%），這與其避免免疫排斥和HLA配型困難的優(yōu)點相符。然而，一個非常關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是：除了極少數(shù)研究（9.09%）外，高達(dá)90.91%的試驗均未使用免疫抑制方案，這其中既包括自體移植，也包括異體移植。這表明，無論采用何種移植方式，MSCs本身強大的免疫調(diào)節(jié)特性可能足以在不需要強力免疫抑制藥物的情況下，為自身創(chuàng)造一個相對寬容的微環(huán)境，從而成功實現(xiàn)治療。

因此得出結(jié)論，盡管存在理論上的風(fēng)險，但現(xiàn)有證據(jù)表明，無需免疫抑制的異體MSC移植在控制1型糖尿病方面同樣具有極佳的療效，這為簡化治療方案和擴大細(xì)胞來源提供了重要依據(jù)。

三、細(xì)胞來源、共輸注策略與移植參數(shù)如何影響療效？優(yōu)化方向何在？

MSCs來源、輔助策略與技術(shù)參數(shù)共同決定治療成敗。

細(xì)胞來源與特性：不同來源MSCs生物學(xué)特性各異。骨髓來源（BM-MSCs）最常用（45.45%），優(yōu)勢在于強大歸巢與免疫調(diào)節(jié)能力，但采集有創(chuàng)且細(xì)胞質(zhì)量隨供體年齡下降。脂肪來源（AD-MSCs）采集無創(chuàng)、增殖率高，但免疫調(diào)節(jié)作用略遜。臍帶/臍帶血來源（UC-MSCs/WJ-MSCs）屬年輕細(xì)胞，免疫原性低、增殖快，但歸巢能力相對較弱。盡管特性有別，各類MSCs在治療中均取得滿意效果，提示可根據(jù)患者具體情況靈活選擇。

共輸注策略：部分研究嘗試聯(lián)合移植。與骨髓單核細(xì)胞共輸注可改善歸巢能力、增強免疫調(diào)節(jié)；與血小板裂解物共輸注，其富含的生長因子可提高M(jìn)SCs存活率；甚至將兩種不同類型MSCs共移植，以期更全面改善β細(xì)胞保存、減少自身免疫攻擊。

移植技術(shù)參數(shù)：

注射途徑：靜脈輸注（54.54%）最為簡便，但面臨細(xì)胞易滯留于肺部、歸巢效率低的問題。胰動脈/門靜脈注射能更精準(zhǔn)遞送細(xì)胞至胰腺，增強局部免疫調(diào)節(jié)，但有創(chuàng)且存在血栓風(fēng)險。胸腺注射旨在誘導(dǎo)中樞免疫耐受，但受限于胸腺萎縮和操作創(chuàng)傷。皮下注射相對安全，可作為細(xì)胞儲存的“免疫豁免”區(qū)域。部分研究（如Thakkar、Dave等）嘗試多部位聯(lián)合注射，綜合不同途徑優(yōu)勢，提高細(xì)胞存活率與功能。

細(xì)胞劑量：多數(shù)研究（63.63%）使用了低于3×10?/kg的劑量，這與文獻(xiàn)中推薦的理想劑量（1-2×10?/kg）相符，因為過高劑量可能增加栓塞和免疫反應(yīng)的風(fēng)險。

注射頻次：這是當(dāng)前研究的薄弱環(huán)節(jié)。由于單次注射的MSCs大多在短期內(nèi)（24-72小時）被清除，其有益作用（主要是旁分泌效應(yīng)）持續(xù)時間有限（約1-2周）。因此，討論明確提出，實現(xiàn)永久性T1DM治療很可能需要按照明確的時間間隔進(jìn)行多次注射。然而，現(xiàn)有研究中超過半數(shù)未報告注射次數(shù)和間隔，這凸顯了未來在方案標(biāo)準(zhǔn)化上的巨大缺口。

問題四：現(xiàn)有臨床證據(jù)如何評估MSCs治療1型糖尿病的有效性與安全性？具體體現(xiàn)在哪些指標(biāo)上？

有效性證據(jù)：所有被綜述的研究均顯示出積極的臨床改善信號。具體體現(xiàn)在：降低空腹血糖（FBG） 和降低糖化血紅蛋白（HbA1c） 水平，表明長期血糖控制得到改善；減少外源性胰島素的注射需求，這是患者最直接的獲益；以及提高或維持C肽水平，C肽是反映胰島β細(xì)胞功能的金標(biāo)準(zhǔn)，其水平升高或穩(wěn)定表明MSCs治療有助于改善或保護(hù)了殘存的β細(xì)胞功能。

安全性證據(jù)：MSCs移植總體耐受性良好。

不良反應(yīng)：約54%的研究未報告任何不良反應(yīng)。出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為輕度至中度，如一過性發(fā)熱、頭痛、輕微感染、注射部位反應(yīng)和短暫的實驗室檢查異常。嚴(yán)重不良事件極為罕見。

免疫排斥：盡管評估方法各異（如檢測抗GAD抗體、T細(xì)胞增殖反應(yīng)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞計數(shù)等），但所有研究均顯示MSCs治療與極低的免疫排斥反應(yīng)相關(guān)，再次印證了其強大的免疫調(diào)節(jié)能力。

腫瘤發(fā)生：這是干細(xì)胞治療中最受關(guān)注的遠(yuǎn)期風(fēng)險。本綜述給出了一個關(guān)鍵的安全信號：在所有評估的研究中，其各自的隨訪期內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)任何腫瘤形成或惡性轉(zhuǎn)化的證據(jù)，這為MSCs的臨床應(yīng)用提供了重要的安全保障。

問題五：現(xiàn)有證據(jù)如何評估MSCs治療T1DM的安全性與有效性？未來研究需要克服哪些挑戰(zhàn)？

討論指出，所有被綜述的研究均顯示出積極的有效性信號，包括降低空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）、減少胰島素需求以及提高C肽水平，表明MSCs有助于改善或維持β細(xì)胞功能。

在安全性方面，MSCs移植通常耐受性良好，不良反應(yīng)多為輕度至中度（如短暫發(fā)熱、注射部位反應(yīng)），嚴(yán)重不良事件罕見。尤為重要的是，所有研究在隨訪期內(nèi)均未觀察到腫瘤發(fā)生，并且通過免疫學(xué)檢測證實了極低的免疫排斥反應(yīng)。

盡管前景光明，討論也指出了未來研究需要克服的關(guān)鍵挑戰(zhàn)：

• 標(biāo)準(zhǔn)化缺失：MSCs的制備、劑量、注射次數(shù)和間隔缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致研究間存在差異，阻礙了結(jié)果的比較和推廣。 ?
• 長期療效未知：對移植后MSCs在人體內(nèi)的長期存活狀態(tài)、分布及功能知之甚少。 ? ? ? ?
• 供體異質(zhì)性與微環(huán)境：供體來源的差異和患者體內(nèi)不利的微環(huán)境影響MSCs的存活率和療效的可靠性。
• 倫理與大規(guī)模生產(chǎn)：基于細(xì)胞的療法涉及倫理問題，且大規(guī)模生產(chǎn)符合嚴(yán)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的MSCs仍具復(fù)雜性。因此，未來需要更多大樣本、設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗，并在臨床前和臨床研究中加強對免疫原性和致瘤性的深入評估。

結(jié)論

間充質(zhì)干細(xì)胞療法為1型糖尿病治療開辟了新路徑。現(xiàn)有證據(jù)表明，MSCs有助于維持β細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、降低胰島素需求，且安全性良好。然而，當(dāng)前研究受限于樣本量小、試驗設(shè)計多樣、隨訪時間短。

未來亟需開展更大樣本、更標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計、更長隨訪的臨床試驗，以全面評估其療效與安全性，推動MSCs療法從實驗室走向臨床，惠及廣大患者。

參考資料：

[1]:Dayer, D., Ahadi, S. & Khaksar, M.A. A systematic review of clinical trials in mesenchymal stem cell therapy for type 1 diabetes mellitus. J Diabetes Metab Disord 25, 93 (2026). https://doi.org/10.1007/s40200-026-01920-9

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