急性腎損傷 (AKI) 是一種常見且嚴重的臨床問題，與高死亡率、長期住院和高醫(yī)療資源消耗有關。大約四分之一的 AKI 幸存者會患上慢性腎病。間充質干細胞 (MSC) 是具有抗凋亡、免疫調節(jié)、抗氧化和促血管生成特性的多能干細胞。因此，MSC已被視為治療AKI的潛在新療法。已經進行了多項臨床試驗，但結果并不一致。

臍帶間充質干細胞能否改善急性腎損傷的腎臟功能和死亡率？

最近兩年，期刊雜志《BMJ》發(fā)表了一篇“臍帶間充質干細胞輸注治療嚴重急性腎損傷的療效：一項隨機對照試驗方案”的文章，本試驗研究了MSC是否可以改善嚴重AKI患者的腎臟恢復和死亡率。

本研究的優(yōu)勢和局限性

• 我們研究的主要優(yōu)勢是治療次數（兩次輸注），這可能會提高間充質干細胞的功效。
• 第二個優(yōu)勢是嚴格設計嚴重急性腎損傷的納入和排除標準，以最大程度地減少樣本異質性。
• 第三個優(yōu)勢是，我們的主要結果測量是在干預期和隨訪期間對肌酐進行客觀測量，以評估腎功能的變化。
• 由于探索性臨床試驗的性質，本研究的主要局限性在于樣本量較小。

介紹

急性腎損傷 (AKI) 是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，其特征是突然失去腎功能，對發(fā)病率和死亡率有重要影響。血清肌酐升高與 AKI 患者死亡風險增加有關。重度AKI患者（即48小時內基線肌酐翻倍或尿量少于0.5mL/kg/小時超過12小時的患者）比輕度 AKI 患者更容易死亡。多種因素可導致AKI，例如手術、缺氧、藥物、膿毒癥、炎癥、機械創(chuàng)傷、導管干預、血流動力學不穩(wěn)定和移植后操作。

AKI主要由缺血-再灌注損傷 (IRI)、感染和藥物引起，AKI 可能發(fā)展為慢性腎臟病 (CKD) 甚至終末期腎病。約25%的AKI幸存者將發(fā)展為CKD。AKI的治療（包括對癥治療和支持治療）效果尚不充分。因此，制定治療嚴重AKI的有效治療策略至關重要。

AKI的發(fā)病機制包括急性腎小管損傷、活性氧 (ROS) 生成、炎癥反應激活、腎小管上皮細胞凋亡、炎癥細胞浸潤和促炎細胞因子的廣泛釋放。因此，降低免疫反應、改善腎臟組織損傷是AKI的潛在治療方法。

間充質干細胞 (MSC) 已用于多種人類疾病的細胞療法。MSC的治療效果源于旁分泌作用。MSC被認為具有免疫調節(jié)、抗炎、抗氧化、抗凋亡和修復特性。MSC可顯著減輕動物模型中的急性IRI。因此，MSC在AKI治療中的臨床應用前景廣闊。

已經進行了多項臨床研究（表1）。MSC治療心臟手術后AKI的臨床試驗結果表明，MSC治療可防止心臟手術后腎功能惡化、減少住院時間和再入院需求，并改善腎功能的長期結果。然而，另一項臨床試驗表明，心臟手術后同種異體MSC 輸注并不能縮短腎功能恢復時間。鑒于目前尚不清楚MSC是否可以改善AKI患者的腎功能，并且由于嚴重AKI具有很高的死亡率，這些結果促使我們設計一項隨機臨床試驗 (RCT) 來測試間充質干細胞治療急性腎損傷的安全性和有效性。

注冊編號	地位	研究標題	干預措施	國家
NCT01275612	已撤回	間充質干細胞在實體器官癌患者順鉑誘發(fā)的急性腎衰竭中的作用	MSC 輸注	意大利
NCT00733876	完全的	同種異體多能基質細胞治療心臟手術后急性腎損傷26	多能基質細胞	美國
NCT01602328	已終止	評估ac607治療心臟外科手術患者腎損傷的安全性和有效性的研究27	AC607	美國
NCT03015623	活躍，不招募	接受連續(xù)性腎臟替代治療的急性腎損傷患者的細胞療法研究29	SBI-101	美國
NCT04194671	尚未招募	間充質干細胞治療重癥急性腎損傷的臨床試驗	間充質干細胞	中國
NCT04445220	招聘	接受腎臟替代治療的患有急性腎損傷的 COVID-19患者的細胞療法研究	SBI-101	美國

方法與分析：100名患有嚴重 AKI 的受試者將參加這項患者盲法、隨機、安慰劑對照、平行設計的臨床試驗。參與者將被隨機分配在第0天和第 7 天接受兩劑 MSCs 或安慰劑（鹽水）。將使用市售的 ELISA 試劑盒測量腎損傷和修復的尿液生物標志物。主要結果測量是 MSC 輸注后前 28 天內腎功能水平的變化。

受試者的招募將在中國人民解放軍總醫(yī)院腎內科進行。研究人員將向潛在受試者詳細解釋研究方案。如果患者決定參加本研究，他們將被要求簽署知情同意書。將在治療組和對照組之間比較MSCs的有效性和安全性。對照組僅接受100 mL生理鹽水，而治療組接受MSCs+100mL生理鹽水。兩組患者均將根據KDIGO AKI臨床實踐指南接受主治醫(yī)生推薦的常規(guī)治療，包括去除可逆性病因、維持穩(wěn)定的內環(huán)境、營養(yǎng)支持、抗感染治療、并發(fā)癥的防治、補液和腎臟替代療法（RRT）。將使用第4代臍帶MSCs（uc-MSCs）。

這些MSCs將由中國一家獲得良好生產規(guī)范認證的公司（Regend Therapeutics）生產。治療組患者將在第0天和第7天接受兩次1×10⁶細胞/kg的靜脈輸注。

每人MSCs的最大劑量不超過^_1×108細胞。輸注時間將超過30分鐘。在輸注過程中，將持續(xù)監(jiān)測生命體征。治療時機將盡快進行，理想情況下是在臨床診斷為嚴重AKI后72小時內。我們將持續(xù)分配用于治療并發(fā)疾病的其他藥物，其容量和劑量在整個治療干預期間將保持不變。藥物管理將記錄在病例報告表（CRF）中。對于特定試驗參與者停止分配的干預的標準是：（1）嚴重不良事件（SAE）；（2）實施中出現(xiàn)嚴重偏差和（3）國家食品藥品監(jiān)督管理局因某種原因暫停試驗。

這項研究測量的是什么？主要結果測量

結果測量	測量描述	大體時間
接受 MSC/安慰劑治療后 28 天內兩組（MSC 治療組 vs 安慰劑對照組）腎功能的差異	比較接受 MSC/安慰劑治療后 28 天兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的肌酐濃度。	接受 MSC/安慰劑治療后 28 天內

次要結果測量

結果測量	測量描述	大體時間
接受MSC/安慰劑治療后28天內總體生存率	比較接受 MSC/安慰劑治療后 28 天兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的總體存活率。	28天
接受MSC/安慰劑治療后3個月內總體生存率	比較接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的總體生存率。	3個月
接受MSC/安慰劑治療后3個月內依賴腎臟替代療法 (RRT)	比較接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的腎臟替代療法 (RRT) 依賴率。	3個月
接受MSC/安慰劑治療后3個月內腎臟完全康復	比較兩組（MSC 治療組 vs 安慰劑對照組）接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月的腎臟完全恢復率。我們認為完全恢復是指活著、沒有 RRT，并且 SCR 下降到不超過基線水平的 1.5 倍。	3個月
接受 MSC/安慰劑治療后 3 個月內腎臟部分恢復	比較接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月兩組（MSC 治療組 vs 安慰劑對照組）腎臟部分恢復率。部分恢復指存活、無 RRT 且 SCR 比基線肌酐水平高 1.5 倍。	3個月
接受 MSC/安慰劑治療后 3 個月內所有 AKI 患者的 ICU 和住院時長	比較接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的 ICU 和住院天數。	3個月
接受 MSC/安慰劑治療后 3 個月內的不良事件	比較接受 MSC/安慰劑治療后第 3 個月兩組（MSC 治療組與安慰劑對照組）的不良事件發(fā)生率。	3個月

研究成果

主要結果是接受MSC/安慰劑治療后28天內兩組（MSC治療組vs安慰劑對照組）腎功能（肌酐）的差異。這些實驗室測量結果在中國人民解放軍總醫(yī)院臨床化學中心實驗室進行了分析。

次要終點如下：

1. 接受MSC/安慰劑治療后28天內的總體生存率。
2. 接受MSC/安慰劑治療后3個月內的總體生存率。
3. 接受MSC/安慰劑治療后3個月內對RRT產生依賴。
4. 接受MSC/安慰劑治療后3個月內腎臟完全恢復（完全恢復指生存，無RRT且血清肌酐 (SCR) 下降至不超過基線水平的1.5倍。基線肌酐定義為納入前3個月內的最低血清肌酐值；如果沒有數據，則使用 MDRD 方程估計血清肌酐基線值，假設eGFR為75mL/min*1.73m²）。
5. 接受MSC治療后3個月內腎臟部分恢復（部分恢復指生存、無RRT且SCR肌酐比基線水平高1.5倍）。
6. 幸存者和接受MSC治療后3個月內死亡者的ICU和住院時間。
7. 接受MSC治療后3個月內的不良事件。

該研究尚未公布研究結果

討論

嚴重AKI與患者高死亡率相關。間充質干細胞療法在臨床前和臨床研究中都顯示出最有吸引力的結果。

目前，ClinicalTrials.gov上注冊的間充質干細胞治療嚴重急性腎損傷的臨床試驗僅有三項。其中兩項已經完成，一項正在招募受試者。由于兩項試驗的結論相反且證據稀缺，需要更多的臨床試驗來驗證這些不一致的結論。我們的研究旨在確定uc-MSC對嚴重AKI的影響。

本研究的優(yōu)勢在于，我們將僅納入因腎小管上皮細胞損傷直接導致AKI的患者，而不納入因腎小球或血管疾病導致 AKI 的患者，以確保研究樣本的同質性。我們還將排除因其他器官受損而病情嚴重的患者，因為這些器官受損可能會加重患者的病情，并可能導致更高的死亡率，而這可能會掩蓋MSCs的真正作用。

本研究的一個創(chuàng)新點是在第0天和第7天進行兩次MSCs靜脈輸注。當細胞被注射到受傷的環(huán)境中時，它們會面臨惡劣的內部環(huán)境，包括ROS和細胞凋亡，這會導致MSCs凋亡。此外，肺、肝和脾中的細胞積聚導致少數細胞存活下來并植入受傷的腎臟。由于臥床不起的病人病情太重，無法接受可能積聚在肺部的大量細胞，因此肺栓塞的風險很高，因此本次試驗將使用每1公斤10⁶個MSCs的劑量，這是其他臨床試驗中施用數量的一半。同時，考慮到需要足夠劑量的細胞，將進行額外輸注以增加獲得良好療效的可能性。MSCs 將通過靜脈輸注進行給藥，這與以前的研究不同。與動脈輸液相比，靜脈輸液更為方便，更容易被患者接受。

最后，我們的主要結果測量指標是干預期和隨訪期間肌酐的客觀測量，以評估腎功能的變化。選擇這些客觀指標將使我們能夠監(jiān)測腎功能的持續(xù)和動態(tài)變化以及兩組之間的差異。

然而，本研究的主要局限性值得關注。由于屬于探索性臨床試驗，樣本量較小，未來需要進一步探索。

參考資料：Yang?Y,?Gao?J,?Wang?S, et al，Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial

BMJ Open?2022;12:e047622.?doi:?10.1136/bmjopen-2020-047622

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