腎移植是終末期腎病（ESKD）的首選治療方式，但慢性活動性抗體介導排斥反應（cABMR）仍是導致移植腎長期失功的核心因素，約占移植1年后移植物失功病例的65%。

其病理機制以供體特異性抗體（DSA）觸發補體活化、內皮損傷及微血管炎癥為特征，而現行療法（如RTX/IVIg）對重度蛋白尿患者療效有限且作用短暫。間充質干細胞（MSCs）憑借獨特的免疫調節功能（如促進調節性T細胞增殖、抑制Th1通路），為重構免疫耐受提供了新路徑。然而，針對cABMR的臨床證據匱乏，其安全劑量窗口與長期療效仍需系統驗證。

腎移植后慢性排斥有救了？間充質干細胞療法安全穩定腎功能

近期，國際權威期刊雜志《Cytotherapy》發表了一項“評估人骨髓異體間充質干細胞療法對腎移植受者慢性活動性抗體介導排斥反應的安全性和有效性的臨床試驗”[1]。

結果表明：同種異體人骨髓間充質干細胞 (hBM-MSC) 療法對伴有cABMR的腎移植接受者 (KTR) 患者總體耐受性良好，并表現出良好的免疫調節作用。此外在完成治療的患者中，治療前后6個月內eGFR下降率從16.6%變為-2.4%，表明eGFR下降趨于穩定，蛋白尿顯著降低。

本研究目標與創新設計

本研究旨在評估hBM-MSC治療cABMR的安全性和有效性，重點分析其對移植物功能（如腎功能指標）及同種免疫應答（第三方供體特異性ELISPOT、淋巴細胞亞群）的影響。創新性地采用傾向評分匹配法，將hBM-MSC組與既往接受RTX/IVIg標準治療的cABMR患者進行對照，比較移植物存活率及無感染存活率差異。

通過整合第三方供體來源的hBM-MSCs（現成、可擴展方案）與深度免疫機制探索，本研究不僅闡明其調節同種免疫的機制，更為cABMR這一臨床難題提供一種新型、可行的細胞治療策略。

研究隊列特征與治療方案

方法：七例cABMR患者接受了四次hBM-MSC（1×10?細胞/kg）輸注，每兩周一次。

主要結局指標：為臨床安全性，重點關注短期不良事件。

次要結局指標包括：同種異體移植物功能變化、供體特異性抗人白細胞抗原抗體 (HLA-DSA) 的平均熒光強度 (MFI)、ELISPOT測定的同種異體免疫應答、淋巴細胞亞群分析、無感染生存率，以及通過傾向評分匹配與18例歷史對照者進行比較的移植物生存率。

安全性評估結果

hBM-MSC輸注后即時不良反應（包括感染、疼痛、水腫、血腫、瘢痕、發熱等）均未發生。但1例嚴重不良事件需關注：患者#2在完成第四次輸注3周后罹患耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），雖經抗菌治療，仍于治療后6周（透析期間）死亡。該事件為研究中唯一致死性并發癥，未發現其他治療相關感染或不良反應，提示hBM-MSC療法整體安全性可控。

hBM-MSC治療的腎功能與免疫指標變化

完成4個周期hBM-MSC治療后，對6名完成全部治療的患者進行了eGFR、血清肌酐 (Cr)、蛋白尿和抗HLA抗體MFI值的變化評估，并與治療前后6個月的歷史RTX/IVIg對照組進行了比較。

結果表明：6例完成全療程的cABMR患者接受hBM-MSC治療后，腎功能惡化顯著減緩（圖1）。

治療前6個月內eGFR急劇下降16.6%，而治療后6個月僅下降2.4%（24.3±15.1mL/min/1.73m2），表明腎功能趨于穩。

血清肌酐（Cr）增幅從治療前25.5%（2.523±0.814→3.167±1.241mg/dL）降至治療后18.6%（3.755±2.327mg/dL），進一步印證腎功能衰退速度的延緩。蛋白尿在治療6個月內持續下降，抗HLA抗體及HLA-DSA的MFI值亦同步降低（圖1C-D）。

關鍵提示：hBM-MSC對腎功能的保護效應與傳統RTX/IVIg治療相當，但額外獲得體液免疫改善。

細胞免疫應答與血清因子趨勢

為評估hBM-MSC治療的免疫調節效應，第三方供體抗原刺激的T細胞ELISPOT分析顯示，IFN-γ產生頻率呈下降趨勢（圖2A），提示同種免疫反應潛在抑制，但未達統計學意義。

流式細胞術動態監測發現：

• T細胞亞群動態：中樞記憶T細胞（TCM）與初始T細胞比例下降，終末分化效應記憶T細胞（TEMRA）相對增加（圖2B-D）；
• 調節性T細胞：CD4+CD25+CD127lowT細胞持續上升（圖2E）；
• 細胞因子：血清IL-10、IL-17、IL-2水平呈上升趨勢（圖2H）。

需強調：上述變化均未達統計學意義，效應記憶CD8+T細胞（TEM）與CD4+CD161+T細胞無一致趨勢（圖2F-G），反映hBM-MSC可能通過調節T細胞分化及免疫耐受相關因子發揮治療作用。

與標準治療的臨床結局對比

通過傾向評分匹配，hBM-MSC組與歷史RTX/IVIg對照組基線特征無差異。核心發現：

感染控制：hBM-MSC組感染率數值更低，但12個月無感染生存率無顯著差異（圖3A, p=0.8140）；

移植物與患者生存：

• 死亡結尾移植物生存率兩組相當（圖3B, p=0.5088）；
• 患者生存率差異未達顯著性（圖3C, p=0.0833），提示hBM-MSC療效不劣于現行標準方案。

研究背景與核心發現總結

鑒于當前療法對cABMR的局限性，本研究聚焦hBM-MSC在腎移植受者（KTR）中的治療潛力。既往研究表明MSC可降低移植后感染風險、改善亞臨床排斥及纖維化，但針對cABMR的研究僅三項：Veceric-Haler等報道無效，我們前期試驗受限于樣本量（n=2）。

本研究創新性地納入6例嚴重移植物功能障礙的cABMR患者，通過傾向評分匹配RTX/IVIg對照組，系統評估hBM-MSC的免疫調節與臨床療效，為晚期患者提供新治療證據。

在安全性驗證與劑量考量方面

hBM-MSC安全性是臨床轉化的核心。本研究基于文獻確定輸注劑量，規避了低劑量療效不足與高劑量腎損傷/肺栓塞風險。

結果顯示：無直接輸注相關不良反應（感染/發熱/過敏），且感染率低于RTX/IVIg組。唯一嚴重事件為1例PJP致死，但歸因于患者基線eGFR重度低下（15mL/min/1.73m2）、免疫抑制狀態及感染預防缺失，與hBM-MSC無直接因果關聯。

在有效性方面：腎功能與免疫指標改善

hBM-MSC顯著延緩eGFR下降速度（治療前6個月降幅16.6%→治療后6個月2.4%），并使蛋白尿降低（圖1A,C）。值得注意的是，治療時eGFR≤22.65 mL/min/1.73m2的患者仍發生移植物丟失（補充圖2），提示其難以逆轉嚴重慢性損傷。

免疫學方面：

• HLA-DSA的MFI值降低，抑制抗體介導損傷；
• 第三方ELISPOT中IFN-γ產生頻率下降，表明同種免疫反應受抑。

免疫調節機制關聯

hBM-MSC輸注后出現關鍵免疫表型重塑：

• T細胞亞群：Tregs（CD4?CD25?CD127）與終末分化TEMRA細胞增加，初始T細胞及TCM細胞減少（圖2B-E）；
• 血清因子：IL-10/IL-17/IL-2呈上升趨勢。

該現象印證了hBM-MSC通過激活調節性免疫、抑制過度炎癥保護移植物，且與既往發現的CD161?CD4?T細胞減少機制互補。

臨床意義與研究局限

臨床意義：本研究表明，hBM-MSC治療cABMR安全性可控，且能穩定腎功能（eGFR下降率從-16.6%減緩至-2.4%）并降低DSA水平。

其機制可能與Tregs擴增及同種免疫反應抑制相關（如ELISPOT中IFN-γ頻率下降）。值得注意的是，當基線eGFR≤22.65mL/min/1.73m2時療效受限，提示需早期干預。

研究局限：盡管hBM-MSC組移植物/患者生存率與對照組無統計學差異（圖3B-C, p>0.05），但其實現腎功能穩定與炎癥標志物下降，凸顯調控cABMR進展的潛力。鑒于cABMR涉及復雜體液/細胞免疫反應，且腎小球炎等病理提示不良預后，未來需擴大樣本、延長隨訪以驗證長期療效。hBM-MSC作為現成、可擴展療法，仍是突破當前治療困境的重要方向。

寫在最后：hBM-MSC療法在cABMR患者中耐受性良好，并通過免疫調節穩定腎功能，尤其為傳統治療應答不佳的晚期患者提供了新選擇。第三方供體hBM-MSCs的現成可用性，使其成為具臨床轉化潛力的實用策略。

主要參考資料：

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1465324925007224

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