介紹

慢性肝病嚴重威脅全球公共衛生，全球每年約有200萬人死于慢性肝病，其中近一半為肝硬化（LC）患者，其次是病毒性肝炎和肝癌患者。

LC是由各種病因的慢性肝病發展而來的，包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、飲酒（AC）、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病。當病情進展不受控制時，這些病因累積成為LC，即慢性肝病的終末階段，其特征是壞死性炎癥和纖維化過程。

臨床上，由于缺乏適用的治療策略加上患者依從性差，大多數LC患者死于失代償的LC及其并發癥。肝移植是治療肝癌的有效策略，但受限于昂貴的治療費用以及免疫排斥、反復感染等安全問題的風險。因此，制定有效的肝癌治療策略迫在眉睫。

間充質干細胞治療肝硬化的療效和安全性：長期生存率提升，肝功能明顯改善

間充質干細胞 (MSC) 主要來源于早期發育的中胚層，廣泛存在于真皮、滑液、骨膜、血液、胎盤、羊水、絨毛、肌肉、牙髓、乳汁、臍帶和骨髓等多種機體組織中。MSC因具有高度的自我更新能力和多向分化潛能，在治療各種組織損傷疾病方面已獲得國際共識。與傳統治療方法相比，MSC移植療法的優勢包括免疫原性低、免疫調節、歸巢到損傷部位、組織修復能力，以及倫理問題較少。

最近，大量動物研究證明了 MSC在治療LC方面的有效性、安全性和可行性。更重要的是，臨床試驗顯示，輸注MSCs可以改善肝功能指標，且無明顯不良反應。

此外，研究表明MSCs還可以改善肝癌并發癥，如腹水、肝性腦病、自發性細菌性腹膜炎和肝功能衰竭。總之，MSC移植是肝癌治療的一種潛在策略。

近期，贛南醫學院第一附屬醫院干細胞臨床轉化分中心在國際期刊雜志”Stem Cell Res Ther“發表了間充質干細胞治療肝硬化的療效和安全性：系統評價與薈萃分析的文獻綜述，綜述表明結果顯示，間充質干細胞輸注顯著改善了肝硬化患者的肝功能，MELD評分降低，ALB水平升高。值得注意的是，納入的研究均未報告顯著的不良反應，這表明間充質干細胞治療肝硬化是安全的。

在此，贛南醫學院第一附屬醫院干細胞臨床轉化分中心篩選并提取了臨床試驗中有關MSCs治療肝癌的數據，旨在通過系統評價和薈萃分析嚴格評估 MSC移植治療肝癌的療效和安全性。根據不同的治療時間、細胞類型和細胞劑量進行亞組分析。總之，這些結果可能為MSC在LC治療中的臨床應用提供建議。

目的

雖然間充質干細胞治療肝硬化的療效和安全性已被多項研究證實，但目前間充質干細胞治療肝硬化的臨床病例較少，且研究結果缺乏一致性，本文旨在系統探討間充質干細胞治療肝硬化的療效和安全性。

方法

數據來源包括PubMed/Medline、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library，時間范圍從建庫至2023年5月。文獻采用PICOS原則進行篩選，然后進行文獻質量評價，評估偏倚風險。最后提取各研究結局指標數據進行合并分析。評估的結局指標包括肝功能和不良事件。使用Review Manager 5.4進行統計學分析。

結果

共有11項臨床試驗符合入選標準。匯總分析結果表明間充質干細胞治療肝硬化后，主要指標和次要指標均有所改善。根據使用隨機效應模型的亞組分析，與對照組相比，間充質干細胞輸注顯著提高了2周、1個月、3個月和6個月的ALB水平，并顯著降低了1個月、2個月和6個月的MELD評分。此外，肝動脈注射有利于改善MELD評分和ALB水平。重要的是，所有納入的研究均未顯示任何嚴重不良反應。

詳細結果

搜索結果

經過對4個數據庫的系統搜索，我們共檢索到2599篇文章，其中PubMed436篇，Embase 747篇，Web of Science1354篇，Cochrane Library62篇。篩選重復后，剩下1747篇文章。閱讀標題摘要后，1172篇文章因沒有相關主題而被排除，29篇文章是動物實驗模型，204篇文章是先前的評論和薈萃分析，32項研究不是RCT，58篇文章不是以英文發表的，252篇可能符合條件的文章被納入。然而，當查看全文時，216篇文章是沒有全文和相關數據的會議摘要，25項研究是沒有結果的臨床試驗注冊中心。因此，我們的薈萃分析納入了11篇文章。詳細的篩選和納入過程如圖1所示。

研究特點

納入的11項研究中，有2項研究分別招募了來自伊朗和韓國的患者。其余9項研究中有6項來自中國，3項來自埃及。所有研究均為隨機對照試驗。其中4項研究輸注了臍帶間充質干細胞（UC-MSCs），其余研究則輸注了骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）。所有研究的樣本量從10到111不等，發表于2011年至2023年。輸注途徑主要為靜脈輸注和肝動脈注射，總劑量從4×10⁵到3.9×10⁷細胞/kg不等。LC的病因主要是HBV/HCV。表?1介紹了所納入研究的詳細特征。

納入研究	學習時段	國家	LC階段	設計	年齡(歲)	患者（慢性/慢性）	細胞類型	細胞劑量	總劑量/公斤體重（平均50公斤/人）	給藥途徑	跟進	主要觀察指標	信用證原因
Mohamadnejad 等人[ 23 ]	2007.7–2010.8	伊朗	ND	隨機對照試驗	18–65	11, 14	骨髓間充質干細胞	195×107個細胞	3.9×107個細胞/千克	手臂肘靜脈	3、12個月	MELD 評分、Child–Pugh 評分、ALB、INR、AST、ALT、	乙肝/丙肝
方等人[ 22 ]	2013.5–2017.3	中國	ND	隨機對照試驗	18–75	53, 50	臍血干細胞	（4.0–4.5）×108細胞，兩次	（1.6～1.8）×107個細胞/千克	靜脈	2,4,8,12,24,36, 48周	ALT、AST、ALB、TBIL、PT、MELD 核心、Child–Pugh 評分	乙型肝炎
Suk 等人[ 26 ]	2013.1–2015.11	韓國	Child–Pugh BC	隨機對照試驗	20–70	18，18，19	骨髓間充質干細胞	5×107細胞/ml 10ml兩次	1×107個細胞/千克	肝動脈	3、6個月	AST、ALT、TBIL、ALP、GGT、INR、MELD 核心、Child–Pugh 評分、ALB	交流
Salama 等人[ 25 ]	2010.6–2011.10	埃及	ND	隨機對照試驗	20–60	20，20	骨髓間充質干細胞	1×106細胞/kg體重單次	1×106細胞/千克	靜脈	2周，1，3，6個月	膽紅素、ALB、PC、INR、AST、ALT、	丙型肝炎病毒
El-Ansary 等人[ 21 ]	ND	埃及	Child–Pugh C	隨機對照試驗	30–60	10，15	骨髓間充質干細胞	1×106個細胞/公斤體重	1×106細胞/千克	靜脈	3.6個月	ALB、TBIL、MELD 評分	丙型肝炎病毒
彭等[ 24 ]	2005.5–2009.6	中國	ND	隨機對照試驗	15–75	105, 53	骨髓間充質干細胞	10毫升	英國	肝動脈	1,2,3,4,12, 24,36,48周	ALT、ALB、TBIL、PT、MELD 評分	乙型肝炎
白等人[ 28 ]	2009.3–2011.3	中國	Child–Pugh BC	隨機對照試驗	ND	15, 32	BM-跨國公司	1.0–11.2 ×107細胞/毫升。10毫升/小時	英國	肝動脈	1周,1,3,6,12,24個月	總膽紅素、白蛋白	乙肝/丙肝
Amer 等人[ 27 ]	2008.10–2009.6	埃及	Child–Pugh C	隨機對照試驗	45–60	20，20	骨髓間充質干細胞	2×107個細胞，單次	4×105細胞/千克	肝動脈	2周，1，2，4，6個月	Child–Pugh評分、MELD評分	丙型肝炎病毒
李等人[ 29 ]	2010.11–2013.2	中國	ND	隨機對照試驗	18–75	72, 36	臍血干細胞	ND	英國	ND	3年、5年	3年和 5 年SR	ND
石等人[ 30 ]	2010.10–2017.10	中國	ND	隨機對照試驗	18–65	111, 108	臍血干細胞	5×105個細胞/公斤體重	5×105細胞/千克	靜脈	2、4、8、12、24、48周、24、48、60、75個月	OSR，無HCC SR	乙型肝炎
張等人[ 31 ]	ND	中國	ND	隨機對照試驗	25–64	15, 30	臍血干細胞	5×105個細胞/公斤體重	5×105細胞/千克	靜脈	0、1、2、4、8、12、24、36、48周	總膽紅素、契尼、PTA、印度盧比	乙型肝炎

薈萃分析

共納入11篇符合條件的文章，采用隨機效應模型和描述分析進行薈萃分析，以MELD評分和ALB為主要指標，ALT、AST、TBIL和INR為次要指標，評價MSC對LC的療效，以不良事件（AE）為安全性指標。

主要指標

MELD評分

6項研究報告了MELD評分，MSC組174例患者，對照組232例患者，發現各研究的MELD評分尺度一致，因此選取WMD作為效果指標（圖2）。六項研究的MELD評分顯示出統計學上顯著的效應大小（圖2)。但為了探討各種因素對MSCs治療對MELD評分療效的影響，對MELD評分進行了亞組分析。

ALB水平

7項研究報告了MSC組204例患者和對照組245例患者的ALB水平。由于研究間平均值差異較大。因此，采用隨機效應模型作為效應指標（圖3）。森林圖結果顯示，兩組之間存在統計學上的顯著差異（圖3）。為了探討各種因素對MSCs療效的影響，進行了ALB水平的亞組分析（圖4）。

終末期肝病模型亞組

終末期肝病模型的時間亞組

為了探討MSC輸注對輸注后不同時間點MELD評分的影響，我們對MELD評分進行了時間亞組分析（圖5）。匯總分析顯示，與對照組相比，MSC組MELD評分顯著降低。

終末期肝病模型給藥途徑亞組

納入文獻中MSC移植主要方式為靜脈注射和肝動脈注射，匯總分析顯示MSC組與對照組相比MELD評分明顯降低（圖6)。隨機效應模型亞組分析顯示，MSC組肝動脈途徑MELD評分顯著降低。然而，靜脈亞組無統計學差異（圖6）。

白蛋白水平亞組

白蛋白水平時間亞組

為了探討MSC輸注對輸注后不同時間點ALB水平的影響，對ALB水平進行了時間亞組分析。匯總分析顯示，與對照組相比，MSC組的ALB水平顯著改善（圖7）。 隨機效應模型亞組分析顯示，MSC組2周、1個月、3個月和6個月的ALB水平均顯著升高。而兩組間比較，1周和12個月均無統計學差異（圖7）。

給藥途徑白蛋白水平亞組

納入文獻中，MSC移植主要方式包括靜脈注射和肝動脈注射。匯總分析顯示，與對照組相比，MSC組ALB水平顯著升高（圖8）。隨機效應模型亞組分析顯示，MSC組顯著升高肝動脈途徑ALB水平。然而，靜脈亞組無統計學差異（圖8）。

白蛋白水平疾病亞組原因

為了探討不同病因對間充質干細胞療效的影響。我們對ALB水平進行了病因亞組分析（圖9）。數據顯示，無論是HBV-HCV組，還是AC組，治療組的ALB水平與對照組均無?統計學差異。發現兩種病因之間存在顯著的異質性（圖9）。

白蛋白水平劑量亞組

為了探討不同細胞劑量對間充質干細胞療效的影響，我們對ALB水平進行了劑量亞組分析（圖10)。根據注射的細胞總數，將研究分為兩個等級：低劑量（1×10⁶個細胞/千克）和高劑量（1.0×10⁷–3.9×10⁷個細胞/千克）。匯總分析顯示，與對照組相比，MSC組ALB水平無顯著升高。采用隨機效應模型的亞組分析顯示，低劑量亞組的ALB水平顯著升高，但高劑量亞組的ALB水平沒有顯著升高（圖10）。

次要指標

ALT水平

在本系統評價中，5項研究報告了MSC組157名患者和對照組220名患者的ALT水平。薈萃分析顯示，兩組之間的匯總效應大小不顯著。我們進行了亞組分析以使結論更加準確。對于ALT水平的時間亞組，匯總分析顯示ALT水平沒有差異。同樣，采用隨機效應模型進行的亞組分析表明，2周、1 個月、3個月、12個月內均無顯著差異。

AST水平

在本薈萃分析中，4項研究報告了MSC組98例患者和對照組100例患者的AST水平。森林圖結果顯示，兩組之間沒有統計學上顯著差異。我們進行了亞組分析以使結論更加準確。對于AST水平的時間亞組，匯總分析顯示兩組之間沒有差異。采用隨機效應模型進行亞組分析，結果顯示，兩組在2周、1個月、3個月和6個月。

TBIL水平

6項研究報告了MSC組193名患者和對照組234名患者的TBIL水平。數據顯示，兩組之間沒有統計學上顯著差異。為了使結論更準確，我們進行了亞組分析。對于TBIL水平的時間亞組，匯總分析顯示，與對照組相比，MSC組的TBIL水平顯著降低。采用隨機效應模型進行亞組分析顯示，MSC組1個月、3個月和6個月的 TBIL水平均顯著改善?。但兩組間比較顯示，1周，2周和12個月均未發現顯著變化。

INR水平

3項研究報告了MSC組48名患者和對照組47名患者的INR水平。數據顯示，兩組之間無統計學顯著差異。由于3項研究的隨訪時間點不一致，無法進行INR時間亞組分析。

不良事件評估

安全性應是MSCs治療后的主要考慮因素。我們評估了治療后出現的不良反應。嚴重不良反應很少見，最常見的情況是發燒，常規退燒藥可緩解。

結論

研究結果顯示間充質干細胞治療肝硬化是有效且安全的，可改善肝硬化患者的肝功能（如MELD評分下降、ALB水平升高），對肝硬化并發癥及肝細胞癌的發生有保護作用。雖然亞組分析結果可為臨床治療間充質干細胞的選擇提供參考，但仍需大量高質量的隨機對照試驗驗證。

參考資料：Lu W, Qu J, Yan L, Tang X, Wang X, Ye A, Zou Z, Li L, Ye J, Zhou L. Efficacy and safety of mesenchymal stem cell therapy in liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Stem Cell Res Ther. 2023 Oct 20;14(1):301. doi: 10.1186/s13287-023-03518-x. PMID: 37864199; PMCID: PMC10590028.

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