概述：糖尿病腎病（DN）是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。然而，由于其病理機(jī)制復(fù)雜，臨床上多年來一直未應(yīng)用有效的治療方法（除ACEIs和ARBs外）。最近的研究表明，包括新型靶向藥物療法、細(xì)胞療法和飲食調(diào)節(jié)在內(nèi)的新興療法為 DN 的治療帶來了新的希望。

本綜述旨在通過描述糖尿病腎病的重要病理機(jī)制，分析藥物治療、細(xì)胞治療和飲食調(diào)節(jié)等臨床治療的最新進(jìn)展，為糖尿病腎病的治療提供新的思路。在病理機(jī)制方面，RAAS激活、AGE積累和EMT參與了炎癥、細(xì)胞應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、熱噬和自噬。在藥物治療方面，包括SGLT2抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑和MRAs在內(nèi)的幾種新療法正受到公眾的關(guān)注。此外，干細(xì)胞療法和飲食調(diào)節(jié)也受到重視。在此，我們強(qiáng)調(diào)結(jié)合療法和飲食調(diào)節(jié)治療糖尿病腎病的重要性，并期待更多的基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證新策略。

糖尿病腎病：關(guān)注病理信號(hào)、臨床治療方式和飲食調(diào)節(jié)

介紹

糖尿病及其并發(fā)癥給公眾健康帶來了相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。不幸的是，遏制糖尿病及其并發(fā)癥的各種嘗試都失敗了。糖尿病腎病（DN）是糖尿病最常見的并發(fā)癥，也是終末期腎病的最常見原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，30%的糖尿病患者患有DN，從而給公眾健康造成了相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。1997年至2017年間，DN占全球所有慢性腎病患者傷殘調(diào)整生命年的三分之一，且其發(fā)病率逐年增加。腎臟和心血管風(fēng)險(xiǎn)事件是DN患者的最大威脅。有證據(jù)表明，嚴(yán)格的血糖和血壓控制是治療DN患者的重要工具。

此外，糖尿病患者的微量白蛋白尿已被認(rèn)為是DN進(jìn)展和預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。因此，預(yù)防尿白蛋白排泄升高，以及減少和預(yù)防腎臟和心血管事件的發(fā)生是DN的重要治療目標(biāo)。

目前DN的藥物治療范圍狹窄，主要基于應(yīng)用ACEI和ARB來阻斷RASS和控制血糖。其他藥物用于補(bǔ)充和增強(qiáng)這種RASS阻斷或血糖控制，例如SGLT2抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和內(nèi)皮素拮抗劑（下文將更詳細(xì)地描述）。

除了藥物治療外，飲食調(diào)節(jié)也被推薦作為治療糖尿病腎病的有效策略，從而控制血糖和減少蛋白尿。許多臨床試驗(yàn)試圖探索DN患者的合理飲食，如低蛋白飲食（NCT01521910、NCT00448526、NCT00363987和NCT03415074）、低血糖飲食（NCT02384902）、低熱量飲食（NCT01671969）和低鹽飲食（NCT01671969）。 NCT01918488）。這些限制性飲食調(diào)整已被證明有利于延緩DN的進(jìn)展。此外，一些研究試圖通過飲食干預(yù)來減輕腎臟AGE負(fù)擔(dān)。值得注意的是，針對(duì)糖尿病腎病的干細(xì)胞療法也逐漸興起，如臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法（NCT04125329和NCT04216849）、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法（NCT02585622）、腎自體細(xì)胞療法（NCT03270956和NCT02836574）。

盡管許多努力為DN患者的管理提供了多種選擇，但仍有許多患者的疾病難以控制，這促使研究人員尋求新的治療靶點(diǎn)和方法，以開發(fā)和實(shí)施新的治療機(jī)會(huì)。本文綜述了糖尿病腎病的重要病理機(jī)制、臨床試驗(yàn)中的藥物研發(fā)、干細(xì)胞治療和飲食調(diào)節(jié)等，為進(jìn)一步研究提供新的參考。

糖尿病腎病的病理特點(diǎn)

在DN狀態(tài)下，腎細(xì)胞（包括足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞）中，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）積累，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）涉及炎癥、細(xì)胞應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡和自噬（圖1）。

目前治療糖尿病腎病的方法有哪些？

血糖和血壓控制是DN治療的一個(gè)重要方面。DN患者的高血糖管理，尤其是GFR降低的患者，是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。事實(shí)上，近20年來，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEIs) 和血管緊張素受體阻滯劑(ARB) 一直是DN 的唯一治療選擇。抗糖尿病藥物經(jīng)過幾十年的發(fā)展，治療選擇更加多樣化，主要包括第二代磺酰脲類藥物（格列吡嗪和格列齊特）、胰島素治療、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP- 1) 激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2) 抑制劑。

本節(jié)討論當(dāng)前DN治療方案的前景，包括ACEI/ARB，以及SGLT2抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA) 等新型治療方法，以及支持DN治療的代表性臨床試驗(yàn)。這些藥物的使用（可在 https://clinicaltrials.gov/ 獲取）（圖2）。還討論了其他新興藥物治療方案，例如DPP-4抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑和黃嘌呤氧化酶抑制劑（圖3）。

綠色圓圈數(shù)字代表年度臨床試驗(yàn)編號(hào)。橙色條代表累積臨床試驗(yàn)數(shù)。

阻斷RAAS

如上所述，RAAS通過ACE將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II，從而激活腎臟炎癥。因此，通過ACEIs和 ARBs阻斷RAAS對(duì)DN患者具有腎保護(hù)作用。卡托普利是第一個(gè)用于治療DN的ACEI藥物。利辛普利（NCT00118976）是一種ACE抑制劑，可有效降低1型糖尿病DN患者的白蛋白排泄率。另外兩項(xiàng)評(píng)估雷米普利效果的試驗(yàn)（NCT00893425和NCT01703234）已經(jīng)完成，在替米沙坦療法聯(lián)合雷米普利試驗(yàn)中顯示出了有益的效果。有幾項(xiàng)試驗(yàn)（NCT00774904、NCT00361023和NCT00561704）驗(yàn)證了常用血管緊張素受體阻滯劑洛沙坦的效果，從而證明洛沙坦可通過抑制氧化應(yīng)激和降低胰島素抵抗來治療2型糖尿病患者的DN。然而，有證據(jù)表明，洛沙坦治療對(duì)減緩早期DN患者GFR的下降無益（NCT00340678）。

SGLT2抑制劑

在腎近曲小管中，SGLT2對(duì)腎功能和血糖穩(wěn)態(tài)以及肥胖和能量代謝具有廣泛的影響。初步研究表明，SGLT2 抑制劑主要通過增加尿糖排泄來控制2型糖尿病的血糖。隨后的研究主要集中在通過SGLT2抑制劑改善腎功能，因?yàn)镾GLT2在Na⁺重吸收中發(fā)揮雖小但重要的作用。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)已經(jīng)??證明了SGLT2抑制劑對(duì)血糖控制和腎臟的益處，這有助于鞏固其在DN患者治療中的作用。

GLP-1激動(dòng)劑

GLP-1是腸道L細(xì)胞分泌的腸促胰島素激素，促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰高血糖素分泌，從而相應(yīng)降低血糖。GLP-1受體廣泛分布于多種器官，包括腎、肺、胃等。此外，GLP-1的激活可抑制血管緊張素II介導(dǎo)的炎癥并抑制氧化應(yīng)激和蛋白尿。由于這些作用，GLP-1激動(dòng)劑代表了DN患者的一種新的潛在選擇。

MRAs

鹽皮質(zhì)激素受體分布于腸道、心臟和血管組織中，其表達(dá)可分為“經(jīng)典”和“非經(jīng)典”組織。經(jīng)典鹽皮質(zhì)激素受體主要分布在醛固酮敏感的遠(yuǎn)端腎小管中。鹽皮質(zhì)激素受體的非典型表達(dá)主要位于各種細(xì)胞上（就腎臟而言，主要位于足細(xì)胞上）。螺內(nèi)酯是最具代表性的MRA；但由于選擇性較差，很快就被淘汰了。因此，依普利酮是在螺內(nèi)酯的基礎(chǔ)上開發(fā)的，螺內(nèi)酯對(duì)MR的體外親和力相對(duì)較低。不幸的是，依普利酮在DN患者中的使用因其自身的高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)而受到限制。幸運(yùn)的是，以finerenone為代表的非甾體MRA為DN治療帶來了新的潛力。近年來，大量研究集中在非甾體MRA的活躍領(lǐng)域。

內(nèi)皮素拮抗劑

1988年，內(nèi)源性血管收縮劑內(nèi)皮素被發(fā)現(xiàn)，它由三種結(jié)構(gòu)相似的肽（內(nèi)皮素1、2和3）組成，參與多種血管收縮途徑 。有證據(jù)表明它在糖尿病患者中過度表達(dá)。內(nèi)皮素受體拮抗劑已被證明可以改善腎臟微循環(huán)并減少尿蛋白。基于上述跡象，已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)DN患者的療效。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)

使用能夠修復(fù)的細(xì)胞（包括間充質(zhì)干細(xì)胞、腎自體細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞）針對(duì)DN的細(xì)胞療法可能會(huì)帶來新的治療機(jī)會(huì)。最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前研究中顯示出對(duì)DN的初步療效，并且可以通過抑制足細(xì)胞的炎癥和凋亡來修復(fù)腎損傷。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以為DN細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用鋪平道路。

在澳大利亞，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（表2，NCT01843387）是第一項(xiàng)研究成人同種異體骨髓源性間充質(zhì)前體細(xì)胞（MPC）對(duì)DN患者的療效和安全性的研究。結(jié)果表明，與安慰劑相比，MPC治療的患者在第12周表現(xiàn)出穩(wěn)定或改善eGFR和mGFR的趨勢(shì)。

細(xì)胞療法	注冊(cè)號(hào)	階段	注冊(cè)	地位
間充質(zhì)前體細(xì)胞 (MPC)	NCT01843387	一/二	30	完全的
人胎盤來源細(xì)胞 (PDA-002)	NCT02552277	二	26	完全的
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	NCT04125329	Ⅰ	15	招聘
間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞	NCT02585622	一/二	48	招聘
自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞（MSC）	NCT03840343	Ⅰ	30	招聘
同種異體脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）	NCT04869761	Ⅰ	40	招聘
自體腎自體細(xì)胞療法 (REACT?)	NCT03270956	二	10	主動(dòng)，不招聘
自體腎自體細(xì)胞療法 (REACT?)	NCT02836574	二	83	主動(dòng)，不招聘
沃頓果凍間充質(zhì)干細(xì)胞	NCT03288571	一/二	20	未知
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）	NCT04562025	不適用	38	未知
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）	NCT04216849	一/二	54	未知

此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，T1D患者聯(lián)合移植臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）和骨髓間充質(zhì)細(xì)胞可降低慢性糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率。更多關(guān)注MSC在DN管理中的功效和安全性的研究正在進(jìn)行中（表2）。

此外，一項(xiàng)針對(duì)2型DN患者的自體腎細(xì)胞治療的新臨床試驗(yàn)即將在中國(guó)開展，這將為DN的細(xì)胞治療帶來新的推動(dòng)力。總體而言，細(xì)胞療法治療DN仍處于起步階段，相關(guān)臨床試驗(yàn)大多處于小樣本的1期或2期；然而，其良好的初步療效預(yù)計(jì)需要通過更大規(guī)模的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證（圖4）。

糖尿病腎病患者的飲食干預(yù)

毫無疑問，DN患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和膳食攝入是影響其病程和轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵和干預(yù)因素。盡管人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到糖尿病患者需要健康均衡的飲食，但對(duì)于DN患者的飲食要求更高，因?yàn)镈N患者的飲食需要延緩腎臟損害的進(jìn)展。更重要的是，根據(jù)患者的治療方案調(diào)整飲食至關(guān)重要。

除了藥物治療和新興的細(xì)胞療法之外，持續(xù)的臨床實(shí)踐已經(jīng)證明了飲食干預(yù)在DN患者管理中的重要性。眾所周知，人體營(yíng)養(yǎng)過剩會(huì)導(dǎo)致腎功能受損。例如，高蛋白飲食會(huì)加重CKD的進(jìn)展并增加尿毒癥毒素的水平，例如微生物硫酸吲哚、吲哚和硫化氫(H₂S)。同樣，過量的鹽攝入被懷疑會(huì)通過多種機(jī)制加劇腎臟疾病的癥狀，例如增加蛋白尿。此外，糖的攝入量對(duì)于DN的飲食限制也至關(guān)重要。因此，低鹽、低蛋白飲食，包括限糖，已成為控制DN進(jìn)展的共識(shí)。此外，一些新穎的飲食探索已被證明可以為DN患者提供最佳解決方案。

近年來，以高脂肪、中等蛋白質(zhì)和低碳水化合物飲食為特征的生酮飲食被認(rèn)為是抑制DN的有效飲食干預(yù)措施。最初，一項(xiàng)臨床前研究表明，為期2個(gè)月的生酮飲食干預(yù)通過降低小鼠白蛋白/肌酐比率有效緩解 DN。最近，一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估了DN患者接受6個(gè)月生酮飲食干預(yù)后腎功能的變化 (NCT05071287)。最近發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充短鏈脂肪酸（SCFA）或高纖維飲食可以通過誘導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體GPR43和GPR109A的激活來減少腎臟炎癥和氧化應(yīng)激。

臨床上，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，研究補(bǔ)充高膳食纖維對(duì)DN患者的影響（NCT01838330）。地中海飲食是一種飲食干預(yù)方式，主要涉及植物性攝入，包括水果、蔬菜、豆類、豆類、橄欖油和堅(jiān)果，可能有利于 DN管理。一項(xiàng)臨床研究表明，地中海飲食可以有效預(yù)防DN患者心血管疾病的發(fā)生并改善腎功能（NCT00924937）。如上所述，AGEs是DN發(fā)生過程中的重要影響因素。

因此，AGEs飲食限制已成為DN患者飲食干預(yù)的新目標(biāo)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，限制AGE的飲食有利于平衡晚期腎病患者的腸道微生物(NCT02467530)。此外，最近的研究表明，添加一些營(yíng)養(yǎng)素，如魚油、維生素和咖啡因，有利于DN管理。

結(jié)束語

目前，DN占糖尿病患者的30%以上，是終末期腎病的最常見原因，對(duì)世界健康產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生重大影響。目前，如何阻止DN的進(jìn)展是一個(gè)緊迫的問題。

事實(shí)上，通過ACEI和ARB抑制RAAS是20年來治療DN患者的唯一治療選擇，這仍然是治療DN患者的基石。令人鼓舞的是，一些新發(fā)現(xiàn)的治療靶點(diǎn)已經(jīng)開發(fā)出來，為該領(lǐng)域的DN治療帶來新的希望，例如SGLT2抑制劑（卡格列凈）、GLP-1激動(dòng)劑和MRA（finerenone）等其他藥物。令人鼓舞的是，其他調(diào)節(jié)新靶點(diǎn)的藥物正在受到公眾的關(guān)注。

除藥物治療外，細(xì)胞療法也越來越受到公眾的關(guān)注，其新穎的治療方法主要包括間充質(zhì)干細(xì)胞、腎自體細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞。然而，這種新興療法仍處于起步階段。

此外，我們強(qiáng)調(diào)日常飲食調(diào)節(jié)在DN管理中的重要作用，并支持根據(jù)KDIGO 2020年慢性腎臟病糖尿病管理臨床實(shí)踐指南將藥物與飲食調(diào)整相結(jié)合的策略。日常飲食的調(diào)節(jié)（尤其是已被證明具有保護(hù)作用的低鹽低蛋白飲食）可以通過降低高血壓和白蛋白肌酐比來減輕腎臟損傷并抵抗炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。不同的治療方法搭配不同的飲食調(diào)整。因此，這些飲食調(diào)整（結(jié)合RAAS阻斷等藥物治療）將形成DN治療的生力軍。

總之，本文總結(jié)了糖尿病腎病的重要病理機(jī)制、臨床試驗(yàn)中的藥物開發(fā)、干細(xì)胞療法和飲食調(diào)節(jié)。我們強(qiáng)調(diào)治療和飲食調(diào)節(jié)相結(jié)合在糖尿病腎病治療中的重要性。我們期待更多的基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證治療DN的新策略。

參考資料：https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114252

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