干細(xì)胞是未分化的細(xì)胞，具有增殖（自我更新）和分化成各種成熟細(xì)胞類型（多能）的能力。在最佳的離體條件下，可以刺激干細(xì)胞再生并分化為特定的細(xì)胞類型。干細(xì)胞有多種來源，包括但不限于骨髓、外周血、脂肪組織和臍帶血。

干細(xì)胞療法是一種再生醫(yī)學(xué)方式，有可能通過促進(jìn)組織再生和/或調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來降低發(fā)病率和死亡率。基于干細(xì)胞的療法可以是自體療法，即使用患者的細(xì)胞；也可以是同種異體療法，即使用來自健康捐贈(zèng)者的細(xì)胞進(jìn)行治療。因此，基于干細(xì)胞的療法在治療各種兒科疾病的研究和臨床治療平臺(tái)中引起了極大的興趣。研究干細(xì)胞治療兒科疾病的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加導(dǎo)致了供體選擇、細(xì)胞來源和管理護(hù)理方面的進(jìn)步。

在這篇文獻(xiàn)綜述中（圖1），我們討論了細(xì)胞療法的不同來源以及兒科疾病的廣泛細(xì)胞療法試驗(yàn)。本綜述旨在向研究人員和臨床醫(yī)生通報(bào)干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷的臨床試驗(yàn)。

我們納入了當(dāng)前研究興趣日益濃厚的非血液學(xué)兒科疾病，以及細(xì)胞治療應(yīng)用的最新研究進(jìn)展。該綜述將主要討論和關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、骨髓單核細(xì)胞（MNC）、多能成體祖細(xì)胞（MAPC）、神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）、臍帶血細(xì)胞（UCBC）在兒科疾病中的臨床前和臨床應(yīng)用。該綜述將涵蓋兒科神經(jīng)、肌肉骨骼、肺、心臟和移植物與宿主疾病（GvHD）。對(duì)于提到的每種特定疾病，我們將根據(jù)所研究的細(xì)胞干的類型討論臨床前和臨床研究。我們還重點(diǎn)介紹了與每種疾病相關(guān)的不同干細(xì)胞來源、給藥方法和治療方法。

方法 （表格1）

PubMed數(shù)據(jù)庫于2022年10月28日使用以下醫(yī)學(xué)主題詞 (MeSH) 術(shù)語（“干細(xì)胞”或“干細(xì)胞療法”）和年齡過濾器（兒童：出生–18歲）進(jìn)行檢索。我們的檢索僅限于2000年至2022年期間出版的英文出版物。我們的搜索考慮了臨床前、動(dòng)物模型研究、臨床試驗(yàn)、病例報(bào)告、觀察性研究和系統(tǒng)分析。我們的搜索結(jié)果為 3,812篇文章。經(jīng)過第一輪摘要篩選，隨后進(jìn)行全文篩選，本次綜述納入了38篇相關(guān)研究。

此外，我們還納入了已完成的臨床試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)的可用結(jié)果。政府?dāng)?shù)據(jù)庫。搜索詞使用了“干細(xì)胞”和年齡過濾器（年齡0-17歲）。檢索結(jié)果包括87項(xiàng)臨床試驗(yàn)和1項(xiàng)觀察性研究。無結(jié)果而終止的研究以及未招募年齡<18歲患者的研究被排除在外，而包括兒童和成人的研究均納入本次評(píng)價(jià)。在干細(xì)胞移植或治療后進(jìn)行的不以干細(xì)胞為主要目標(biāo)的研究被排除在本次審查之外。

我們的審查僅限于下面討論的特定預(yù)選疾病。根據(jù)該領(lǐng)域研究興趣的增加和進(jìn)展，對(duì)PubMed搜索結(jié)果進(jìn)行首次全面審查后選擇疾病。我們的搜索策略僅限于使用的MeSH術(shù)語“干細(xì)胞”，這可能限制并排除了將 MSC稱為基質(zhì)細(xì)胞的研究。

干細(xì)胞移植治療兒科疾病的細(xì)胞來源（圖1）

間充質(zhì)干細(xì)胞

MSC是具有多譜系分化特性的基質(zhì)細(xì)胞，能夠在刺激因素下分化成各種組織，包括成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、肝細(xì)胞和上皮細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種組織中提取，最常見的是骨髓、脂肪組織和臍帶。

MSCs最初被用作治療GvHD的細(xì)胞療法，此后MSCs細(xì)胞療法已應(yīng)用于多種炎癥性疾病，如膿毒癥、慢性炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷和支氣管肺發(fā)育不良（BPD）。MSC治療被認(rèn)為是安全可行的。隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)MSC與急性輸注毒性、感染、死亡率或腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)之間沒有聯(lián)系。然而，經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)90個(gè)月的隨訪，MSC與短暫發(fā)熱之間存在顯著聯(lián)系。目前，clinicaltirals.gov上注冊(cè)了381項(xiàng)研究MSC對(duì)各種疾病的治療潛力和副作用的臨床試驗(yàn)；在這381項(xiàng)研究中，只有61項(xiàng)針對(duì)兒科人群。

骨髓基質(zhì)細(xì)胞

在正常成人BM的單核部分，已發(fā)現(xiàn)許多非造血系細(xì)胞或可發(fā)育成非造血細(xì)胞的細(xì)胞。MNCs是多種類型細(xì)胞的組合，包括造血祖細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞。骨髓來源的MNCs（BMMNCs）在組織水平產(chǎn)生大量抗炎細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子。產(chǎn)生的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子可抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)存活細(xì)胞，減少纖維化，刺激細(xì)胞募集，并具有抗炎特性。此外，BMMNCs通過介導(dǎo)常駐祖細(xì)胞，刺激血管生成和組織再生。

CD133+細(xì)胞是BMMNCs的一個(gè)亞群，已在體內(nèi)和體外證實(shí)能分化為中胚層、外胚層和內(nèi)胚層來源的組織。這些細(xì)胞移植到動(dòng)物模型后可產(chǎn)生多系造血和再生各種器官細(xì)胞，如肝、肺、腸道、肌肉和內(nèi)皮細(xì)胞。BMMNCs和CD133+細(xì)胞類型最近被用于新型治療應(yīng)用，包括治療缺血性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如創(chuàng)傷性腦損傷。

MAPC

MAPC是成體非造血干細(xì)胞的一種亞型，可以從骨骼或肌肉組織中分離出來。MAPC具有與MSC不同的表型和分化潛力，其特點(diǎn)是具有更高和更穩(wěn)定的端粒酶活性、擴(kuò)展的擴(kuò)增潛力。MAPCs可以在體外和體內(nèi)分化成各種細(xì)胞類型，包括成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮樣細(xì)胞。與MSC相比，MAPC表達(dá)較低水平的I類主要組織相容性復(fù)合體 (MHC)。由于其獨(dú)特的特性，MAPC已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中作為移植物抗宿主、TBI和心血管疾病的細(xì)胞療法的來源進(jìn)行了研究。

神經(jīng)干細(xì)胞

NSC是神經(jīng)系統(tǒng)的原始細(xì)胞，可以分化為中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中所有神經(jīng)譜系的更特化的細(xì)胞，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。室下區(qū) (SVZ) 被認(rèn)為是NSC最豐富的來源，隨后增殖為神經(jīng)母細(xì)胞。神經(jīng)母細(xì)胞遷移到嗅球并分化成中間神經(jīng)元的亞型。研究證實(shí)了NSC的免疫調(diào)節(jié)特性。在用NSC治療后的研究中還觀察到通過減少實(shí)質(zhì)壞死和神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成的神經(jīng)保護(hù)作用。

臍帶干細(xì)胞

臍帶被認(rèn)為是一種廢棄物，但卻是造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的重要來源。臍帶血最早被用作治療血液病的造血干細(xì)胞來源。同種異體臍帶血干細(xì)胞移植利用率的增加是由于干細(xì)胞的快速可用性，與骨髓干細(xì)胞移植相比，臍帶血干細(xì)胞移植早25-36天。

此外，UBC干細(xì)胞和供體之間可容忍1或2個(gè)人類白細(xì)胞抗原(HLA)(HLA-A、B和DR)抗原不匹配。對(duì)HLA匹配要求不嚴(yán)格，增加了作為移植造血細(xì)胞替代來源的利用率。多項(xiàng)研究證實(shí)，與骨髓移植相比，臍血移植的兒童GvHD發(fā)生率較低。UCB干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)和免疫調(diào)節(jié)療法中的應(yīng)用正在興起。中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、腦性麻痹(CP)和成骨不全癥(OI)等各種臨床試驗(yàn)，研究了UCB干細(xì)胞治療的有效性和安全性。臍帶血的可獲得性、對(duì)HLA錯(cuò)配的高耐受性和減少GvHD都是采用臍帶血進(jìn)行干細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)。

沃頓氏果凍 (WJ)

WJ是臍帶內(nèi)圍繞臍動(dòng)脈和靜脈的果凍狀物質(zhì)。它由膠原蛋白細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 和嵌入可溶性多糖的糖蛋白微纖維、透明質(zhì)酸 (HA) 和干細(xì)胞組成。HA在許多生物過程中發(fā)揮作用，例如血管生成和祖細(xì)胞的增殖/分化。此外，膠原蛋白基質(zhì)具有高度相容性，可支持多種細(xì)胞類型。在WJ樣本中檢測(cè)到生長(zhǎng)因子 [胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白 (IGFBP)、TGF-α]、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抗炎細(xì)胞因子、穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子以及與傷口愈合相關(guān)的細(xì)胞因子。與其他生物制劑相比，WJ被發(fā)現(xiàn)具有更高含量的這些因子，使其在再生醫(yī)學(xué)和減少炎癥方面具有巨大的治療潛力。

心球源性細(xì)胞 (CDC)

CDC是心臟祖細(xì)胞，可以分化為三種細(xì)胞類型：心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。CDC從經(jīng)皮心內(nèi)膜心肌活檢中獲得，然后在體外生長(zhǎng)以產(chǎn)生功能性CDC。戴維斯等人的一項(xiàng)研究。在小鼠模型中顯示了 CDC的再生能力。已有四項(xiàng)已完成的I期試驗(yàn)將CDC納入患者體內(nèi)，并取得了可喜的結(jié)果。

干細(xì)胞療法治療兒科疾病的臨床試驗(yàn)

干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷

TBI是由于外部損傷導(dǎo)致大腦損傷和炎癥而發(fā)生的。TBI的特點(diǎn)是急性期炎癥，可引發(fā)慢性繼發(fā)性神經(jīng)炎癥的細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在美國(guó)，2014年報(bào)告了287萬例TBI病例，其中超過837,000例涉及兒科。在美國(guó)，估計(jì)有1350萬人因創(chuàng)傷性腦損傷而致殘。使用BMMNC、MAPC和MSC進(jìn)行治療性干細(xì)胞療法在改善預(yù)后和限制繼發(fā)性損傷方面顯示出有希望的結(jié)果。干細(xì)胞療法已被證明可以調(diào)節(jié)TBI中的細(xì)胞反應(yīng)和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

BMMNCs細(xì)胞療法

在患有TBI的兒科患者的急性損傷環(huán)境中進(jìn)行了一項(xiàng)使用BMMNC的臨床試驗(yàn)。一期臨床試驗(yàn)納入了25名患者，證明在急性損傷情況下進(jìn)行急性骨髓采集和輸注是安全可行的。此外，細(xì)胞療法與6個(gè)月后功能結(jié)果的逐步改善相關(guān)。此外，在隨訪中，接受BMMNC治療的患者并未出現(xiàn)預(yù)期的TBI后進(jìn)行性CNS組織損失。細(xì)胞療法提供了神經(jīng)保護(hù)作用，70%的患者格拉斯哥昏迷評(píng)分有所改善。

MAPC

MAPC提供神經(jīng)保護(hù)作用，減弱血腦屏障 (BBB) 通透性，增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加T調(diào)節(jié)細(xì)胞的百分比，并在TBI后保留脾臟質(zhì)量。在動(dòng)物模型中靜脈注射MAPC后，24小時(shí)和48小時(shí)分別增加了脾臟和外周血中的T調(diào)節(jié)細(xì)胞群。T調(diào)節(jié)細(xì)胞的增加調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致腦小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞向M2神經(jīng)保護(hù)表型的分化增加。Bedi等人最近完成的工作。通過一系列實(shí)驗(yàn)研究了MAPC治療TBI的最佳臨床相關(guān)時(shí)間窗。研究發(fā)現(xiàn)，24小時(shí)內(nèi)施用MAPC可改善BBB通透性、空間學(xué)習(xí)和認(rèn)知行為。此外，它還減少了齒狀回中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞

MSC治療TBI在動(dòng)物模型和人類臨床研究中均顯示出令人鼓舞的結(jié)果。MSC干細(xì)胞療法被認(rèn)為是安全可行的，因?yàn)樵?個(gè)月的隨訪中，兒科患者沒有報(bào)告與治療相關(guān)的立即或延遲毒性。在 TBI 大鼠模型中，MSC 減少了小膠質(zhì)細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的數(shù)量，增加了抗炎細(xì)胞因子，并減少了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減弱了TBI誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。此外，TBI后7天注射的BM-MSC導(dǎo)致IFN-γ和TNF-α減少50%，以及BBB通透性、水腫和小膠質(zhì)細(xì)胞活化顯著降低。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體

MSC外泌體已成為治療TBI的一種有前途的療法。多項(xiàng)臨床前研究表明，MSC外泌體可以改善TBI動(dòng)物模型的功能恢復(fù)、減少腦部炎癥并促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。

2020年發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，在TBI速率模型中，使用MSC衍生的外泌體治療可改善功能恢復(fù)、減少炎癥并促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。

2022年的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MSC外泌體可減少TBI小鼠模型中的神經(jīng)炎癥并促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化。盡管越來越多的證據(jù)表明MSC外泌體對(duì)TBI具有治療潛力，但在將這種療法應(yīng)用于臨床實(shí)踐之前，仍然存在許多挑戰(zhàn)需要解決。研究人員面臨的挑戰(zhàn)是開發(fā)用于分離、純化和表征MSC外泌體的標(biāo)準(zhǔn)化方法。總體而言，現(xiàn)有證據(jù)表明MSC外泌體作為TBI的治療方法具有廣闊的前景。然而，需要進(jìn)一步研究來優(yōu)化 MSC 外泌體的分離和表征。

治療TBI的MSC療法優(yōu)化

最近的研究重點(diǎn)是通過啟動(dòng)方法和組合細(xì)胞療法來優(yōu)化MSC的治療效力和治療應(yīng)用。已經(jīng)研究了用細(xì)胞因子、藥理學(xué)試劑、化學(xué)試劑和缺氧進(jìn)行啟動(dòng)或預(yù)處理，以產(chǎn)生具有改善的潛力和治療功效的MSC。

2022年發(fā)表的一篇論文介紹了一種通過生物力學(xué)調(diào)節(jié)的新型MSC細(xì)胞治療制造方法，且不會(huì)對(duì)細(xì)胞活力或特性產(chǎn)生重大影響。在脂肪組織和骨髓人源性MSC中得到了可重復(fù)的結(jié)果，效力明顯增加。還研究了利用MSC+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 聯(lián)合治療TBI的聯(lián)合細(xì)胞療法，以增強(qiáng)治療效果。與MSC或Treg單一療法相比，聯(lián)合療法對(duì)炎癥細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生具有更高的抑制效力。此外，體外大鼠研究提供的證據(jù)表明，MSCs+Treg療法對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)具有比單一療法更高的抑制作用。

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