帕金森病（PD）的全球負擔正日益加重：世界衛生組織預測，到2040年，神經退行性疾病將成為僅次于心血管疾病的第二大死因；截至2021年，PD已影響約1177萬人，預計到2050年其患病率將增長112%。這一趨勢凸顯了對疾病修飾療法的迫切需求，然而PD復雜的病理生理機制——以α-突觸核蛋白聚集、線粒體功能障礙、氧化應激和慢性神經炎癥為特征——使得治療開發困難重重。
尤為關鍵的是，黑質致密部多巴胺能神經元的進行性丟失，不僅直接引發運動功能障礙，更會誘發氧化應激與錯誤折疊α-突觸核蛋白的積累，進而加劇神經炎癥；而持續的炎癥又為α-突觸核蛋白的自我復制提供了有利微環境，形成惡性正反饋回路，進一步推動神經退行性變。鑒于炎癥與蛋白聚集之間相互依賴、互為因果的關系，旨在阻斷這一回路的免疫調節與神經保護策略正受到廣泛關注。
干細胞治療帕金森病新思路：利用多能干細胞重建回路（再生），借力間充質干細胞改善微環境（修復）
在此背景下，干細胞療法因其兼具免疫調節、神經保護和再生潛力而成為極具前景的新興方向。但治療效果在很大程度上取決于干細胞類型與給藥途徑，二者共同決定了治療作用是更偏向于“再生性”還是“修復性”。
基于此，《Cells》期刊新近發表的一篇題為“在帕金森病治療中融合再生與修復性的干細胞療法”的研究綜述，提出一個概念性分析框架[1]。
將PD的干細胞療法置于“再生—修復”的連續譜系中進行審視：再生性療法（如胎兒腹側中腦細胞、胚胎干細胞、誘導多能干細胞）通過腦內途徑給藥，旨在分化為功能性神經元并整合入宿主回路，以重建多巴胺能神經功能；修復性方法（如間充質干細胞）則主要依賴旁分泌與免疫調節作用，發揮神經保護及微環境穩定功能；而多向分化應激耐受細胞與神經干細胞則在不同程度上兼具雙重特征（圖1）。
通過整合機制解析與臨床證據，這一框架有助于厘清不同干細胞療法之間的本質區別，并為PD未來的轉化研究奠定基礎。
再生療法：重建神經回路
再生醫學的核心目標在于替換功能異常的神經元并重建神經回路。該方法直擊病理根源，有望帶來更為持久的療效。然而，臨床成功高度依賴于移植神經元能否精準再支配受損區域并維持長期功能。
在評估再生潛能的研究中，定義真正神經元替代的必要特征包括：移植神經元在靶區的存活證據、通過酪氨酸羥化酶（TH?）等生物標志物表達證實其分化為多巴胺能細胞，以及通過突觸連接整合至宿主神經回路。表1總結了已完成的相關臨床研究。
胎兒腹側中腦干細胞：先驅探索與轉化困境
胎兒腹側中腦（FVM）干細胞移植是PD細胞療法的早期探索方向。1979年Perlow等人的動物實驗證實移植神經元可在宿主內存活、釋放多巴胺并改善行為學表現。1988年Lindvall等啟動首例人體移植，早期非盲研究顯示出癥狀改善；但2001年Freed與Olanow等開展的雙盲、假手術對照試驗雖證實移植物存活，卻未獲得顯著的運動功能改善，且部分患者出現嚴重的移植物誘導的運動障礙（GIDs）。后續TRANSEURO試驗仍未能證實明確的臨床獲益，凸顯了從動物成功向臨床轉化的困境。
機制層面，FVM移植利用胎兒腹側中腦富含的多巴胺能前體細胞，在宿主紋狀體處分化為與PD運動控制直接相關的A9亞型多巴胺能神經元，部分重建神經回路。其療效高度依賴移植位點與宿主去神經支配環境的協同；但人體試驗中出現的GIDs及療效不一致，反映了移植物中非目標細胞混雜、宿主免疫反應及功能整合不可控等機制性難題。
人類多能干細胞：從分化優化到臨床驗證
鑒于胎兒組織供體來源有限、臨床療效不一以及倫理爭議，研究重心逐漸轉向人類多能干細胞（hPSCs），包括胚胎干細胞（ESCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）。
胚胎干細胞：從異質性困境到標準化分化：Deacon等人率先證實ESC來源的移植物可在移植后分化為多巴胺能表型。然而早期研究結果不一，其機制瓶頸在于傳統分化方法產生的混合細胞群中混雜非目標細胞，導致功能獲益不穩定，并增加了GIDs及畸胎瘤形成的風險。后續分化范式的進步實現了更均一的A9亞型神經元群體制備，在嚙齒動物模型中展現出與FVM移植相當的臨床前療效，且副作用顯著降低，為臨床轉化奠定了基礎。
目前全球共有4項基于ESC的多巴胺能神經元移植研究在人體開展或計劃開展。
北美與亞洲的兩項I/IIa期劑量遞增試驗證實了產品的安全性，并觀察到多巴胺特異性示蹤劑攝取量呈劑量依賴性增加，探索性臨床結果也顯示運動評分呈劑量依賴性穩定或改善。歐洲正在進行的STEM-PD試驗（I/IIa期）早期結果同樣支持低劑量組的良好安全性與臨床獲益。
此外，BlueRock Therapeutics已啟動III期試驗（bemdaneprocel），旨在更大規模PD患者群體中評估長期療效與安全性。整體而言，ESC移植正從早期的細胞異質性困境走向標準化、區域特異性分化，并在臨床試驗中初步驗證了安全性與劑量依賴性療效。
誘導多能干細胞：安全性優勢與臨床轉化加速：iPSC治療PD的機制基礎與ESC相似，但在安全性方面展現出獨特優勢：通過改進分化與編程技術，顯著降低了致瘤風險，臨床研究中尚未報告畸胎瘤形成；同時，現代分化方案提高了多巴胺能神經元的產量穩定性。臨床前研究表明，iPSC來源的移植物能有效整合至宿主神經回路，且免疫原性極低，甚至可在無需免疫抑制的條件下移植。
在臨床研究方面，2018年日本京都高橋研究組完成了全球首例iPSC衍生多巴胺能祖細胞的人體移植，其I/IIa期臨床試驗證實了安全性，并在24個月內觀察到運動功能及PET所示多巴胺合成呈劑量依賴性改善。隨后，Schweitzer等人報告的序貫雙側iPSC移植病例同樣顯示24個月內PET示蹤劑攝取量增加，并與運動功能改善及穩定相關。
目前，美國神經再生研究所已在布萊根婦女醫院啟動自體iPSC衍生移植的I期可行性與安全性試驗，初步結果尚未公布。整體而言，iPSC憑借其安全性、低免疫原性及相對較少的倫理限制，正逐步成為PD細胞療法的理想來源。
替代給藥途徑：腦內移植的唯一性
迄今為止，所有關于FVM細胞、ESC和iPSC的研究均采用腦內（IC）移植作為給藥途徑。之所以首選這種方法，是因為必須將這些細胞直接整合到紋狀體或中腦，才能實現多巴胺的神經再支配和功能性神經元替代。這些細胞依賴于紋狀體或黑質致密部（SNpc）中周圍膠質細胞和神經元發出的區域信號，才能正確地分化為多巴胺能細胞。此外，它們的遷移能力非常有限，僅能移動幾毫米。
如果通過全身系統性給藥，上述優勢將不復存在，因為這些細胞缺乏主動歸巢或趨化遷移信號，無法跨越長距離到達大腦，也無法穿過血腦屏障（BBB）。歸根結底，盡管FVM細胞、ESC和iPSC具有內在的再生潛力，但唯有通過腦內注射途徑，其重建多巴胺能神經回路的能力方能得以實現。
修復療法：激活內源性修復
修復醫學的目標在于增強或恢復人體自身的內源性修復能力，以維持最佳功能。這種方法的優勢在于，它試圖通過強化先天性修復通路來逆轉持續炎癥造成的損傷。在PD的修復療法中，給藥途徑的選擇更為靈活，因為通常不需要藥物直接穿透BBB。
值得注意的是，旨在評估修復潛力的研究也報告了神經保護作用，例如增加TH?表達，但未發現干細胞分化為多巴胺能細胞或整合到宿主中樞神經系統的證據。表2總結了已完成的相關臨床研究。
間充質干細胞：旁分泌主導的多靶點保護
間充質干細胞（MSCs）是來源于多種成人和圍產期組織的多能基質細胞，具有自我更新和分化成多種細胞譜系的能力。基于MSCs的療法的優勢之一是其異體移植的安全性，這提高了其規模化應用和相對較快獲取的效率。
通過分泌組發揮神經保護作用：MSC主要通過旁分泌途徑，依賴其分泌組中的生物活性因子（包括GDNF、BDNF、VEGF等多種生長因子、細胞因子及細胞外囊泡）發揮神經保護作用。神經營養因子增強突觸可塑性；VEGF促進血管生成、恢復血腦屏障完整性；microRNA則重編程宿主細胞反應，構建修復性微環境。
調節先天性與適應性免疫：MSC通過多種機制重塑促炎環境：被抗原呈遞細胞吞噬后誘導小膠質細胞向抗炎表型轉化；通過釋放TGF-β1等因子抑制T細胞活化與增殖；限制B細胞功能。上述機制共同促進抗炎細胞因子（IL-6、IL-10、TGF-β1）上調，下調促炎細胞因子（如TNF-α），從而減輕神經炎癥。
減輕氧化應激并改善線粒體功能：MSC通過多種途徑減輕氧化損傷：減少丙二醛（脂質過氧化標志物）和一氧化氮水平，修復受損線粒體并提高復合物I活性以減少自由基生成，同時釋放谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶等抗氧化酶，增強內源性抗氧化防御能力，從而保護脆弱的神經元群體。
抑制細胞凋亡并促進線粒體轉移：MSC分泌的抗凋亡神經營養因子（IGF-1、HGF、BDNF、GDNF）及細胞因子（IL-10、TGF-β）發揮核心作用；上調抗凋亡蛋白Bcl-2，下調促凋亡蛋白Bax及caspase-3。新近證據表明，MSC還可將功能性線粒體直接轉移至受損神經元，形成多層次的保護機制。
給藥途徑評估：從有創到無創的探索
顱內移植：早期基于干細胞再生假說開展的侵入性給藥途徑。
臨床研究證實其安全性與可行性，患者在接受單側或雙側移植后，統一帕金森病評定量表評分有所改善，且病程較短者獲益更明顯。然而，后續研究發現MSC主要依靠旁分泌機制發揮作用，而非直接替代神經元，這使得學界逐漸轉向創傷更小、操作更簡便的給藥方式。
靜脈注射：因操作簡便而成為大多數臨床試驗的首選途徑。
Schiess等人報告了一項I期劑量遞增研究，評估了靜脈注射異體骨髓間充質干細胞（BM-MSC）的療效，結果表明，劑量高達10×10?個細胞/kg時安全、耐受性良好且無免疫原性。探索性分析提示，運動功能改善與劑量相關，外周炎癥標志物減少，BDNF水平升高，基底神經節灌注增加。盡管這些療效在12周時似乎有所減弱，但在接受10×10?個細胞/kg劑量的組中，UPDRS運動評分從基線到52周的顯著降低得以維持。
基于這些發現，一項后續的II期隨機、安慰劑對照試驗研究了重復靜脈注射BM-MSCs的效果，結果發現，與安慰劑相比，三次輸注能更有效地改善停藥后的運動評分，從而獲得具有臨床意義的改善。影像學和體液生物標志物的分析結果有望進一步闡明這些臨床療效背后的修復機制。
動脈內給藥：旨在提高干細胞向中樞神經系統的遞送效率。
迄今為止，僅有一項臨床試驗在PD中采用了這種治療途徑，該試驗使用自體BM-MSCs治療53例患者，以評估其安全性。試驗中未觀察到重大并發癥，超過半數患者的UPDRS評分改善至少50%，部分患者在治療后1周即達到療效高峰，而其他患者則在1至3個月后才出現療效高峰。但后續隨訪中觀察到微閉塞導致的亞臨床缺血性病變風險，因此該途徑的長期安全性與獲益仍需進一步驗證。
鼻內給藥：因能夠繞過BBB、無創地將干細胞遞送至深部腦區而受到關注。
臨床前研究證實干細胞可遷移至腦部并存活數月，伴隨持續的行為改善。然而，大量干細胞在給藥過程中被吞咽，導致實際腦部遷移率較低。由于人類鼻-腦通路距離遠大于嚙齒類動物，該途徑的臨床轉化面臨生物學效率方面的挑戰，但其良好的安全性和低免疫激活風險仍支持進一步探索。
鞘內注射：可繞過BBB，實現干細胞及生長因子在中樞神經系統內的廣泛分布。
Dapeng等人進行了一項隨機試驗，采用4次鞘內注射MSC，每次間隔1周，結果顯示研究結束時患者的UPDRS評分較低。研究發現鞘內注射是安全的，但與靜脈注射相比，其不良事件發生率更高。此外，腦脊液過濾會降低細胞輸送量，并可能增加干細胞注射后發生腦積水的風險，這可能會限制該途徑的療效。總體而言，不同給藥途徑各有優劣，現有薈萃分析提示靜脈注射的療效可能不劣于腦室內給藥，但由于高質量研究有限，結論仍需謹慎解讀。
雙效細胞群：再生與修復的橋梁
除上述干細胞類型外，Muse細胞和神經干細胞（NSCs）在神經系統疾病模型中展現出兼具再生與修復的雙重潛能。Muse細胞主要發揮再生功能，NSCs主要發揮修復功能，但二者也均表現出對方類別的次要特征。
Muse細胞具有多譜系分化能力，可通過鞘氨醇-1-磷酸受體信號通路選擇性歸巢至受損區域，自發分化為神經元表型。在PD相關研究中，約26%的分化神經元表達TH，證實其具備補充多巴胺能神經元的潛力。其優勢在于既能在應激狀態下靶向歸巢并分化為功能性神經元，又保留MSC的免疫調節特性，可同時應對神經元丟失與慢性神經炎癥。
神經干細胞治療PD的優勢體現在雙重機制：一方面，少量NSCs（不足5%）分化為多巴胺能神經元，促進TH陽性纖維增加并實現突觸整合；另一方面，其主要通過旁分泌作用，分泌神經營養因子支持神經元存活，同時調節炎癥因子、激活抗凋亡通路、減輕氧化應激、減少α-突觸核蛋白聚集，發揮抗炎與神經保護作用。
目前人單性生殖來源的NSCs已進入早期臨床試驗，但因體內分化能力有限、全身給藥效果不佳，仍面臨給藥途徑優化等挑戰。
結論：邁向精準化的整合策略
提出“再生-修復連續譜”的概念框架：研究認為，不同干細胞類型在治療機制上存在差異，可置于一個連續的譜系中理解：ESC、iPSC等主要側重于通過細胞替代發揮再生潛能；MSC則主要通過旁分泌等機制發揮修復作用；而Muse細胞和NSCs兼具兩種特性，屬于混合型策略。此外，給藥途徑也會顯著影響細胞在譜系中的位置及最終療效。這一框架為合理設定治療預期和解讀臨床結果提供了概念性視角。
指出當前研究的局限性與方法學挑戰：研究指出，該框架并非系統性綜述，可能存在發表偏倚和選擇偏倚。目前該領域面臨的核心問題包括：干細胞來源、處理工藝、生產標準和治療方案的高度異質性；多數臨床試驗樣本量小、非盲設計，限制了療效比較和優化方案的能力；侵入性給藥途徑（如腦內移植）雖理論效果更優，但面臨倫理、患者接受度和招募困難等現實障礙；此外，長期隨訪數據不足，尤其對于MSC療法，其療效持久性和潛在延遲不良反應仍需明確。
強調聯合療法的潛力：研究提出，再生策略與修復策略可能并非相互排斥，而是具有互補性——例如修復療法的神經調節和抗炎作用可能改善再生細胞的移植存活率并減少其胞內α-突觸核蛋白的積累，聯合或序貫治療有望帶來更持久的臨床獲益。
參考資料：
[1]:Onuigbo, C.; Martinez-Lemus, J.; Tharp, E.; Schiess, M. Bridging Regenerative and Restorative Stem Cell Therapies in Parkinson’s Disease. Cells 2026, 15, 578. https://doi.org/10.3390/cells15070578
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